“Immaginate delle cellule che smettono di funzionare normalmente, ma si rifiutano di morire. Restano lì, rilasciando sostanze infiammatorie che danneggiano i tessuti vicini. La scienza le chiama cellule senescenti. Noi potremmo chiamarle zombie.”
In breve
Con l’età, alcune cellule danneggiate entrano in uno stato strano: smettono di dividersi, ma non muoiono. Restano nei tessuti e rilasciano un cocktail di sostanze infiammatorie che danneggiano le cellule vicine — un po’ come una mela marcia in un cesto. Nel breve periodo è un meccanismo utile, che protegge dal cancro. Nel lungo periodo, se queste cellule si accumulano, diventano un motore silenzioso di invecchiamento: infiammazione cronica, muscoli più deboli, tessuti più rigidi, fragilità. I senolitici sono farmaci progettati per eliminarle selettivamente. Nei topi funzionano bene: meno cellule zombie, meno infiammazione, migliore salute generale. Nell’uomo siamo agli inizi — i primi studi sono promettenti, ma la prova definitiva non è ancora arrivata.
L’approfondimento
Senescenza cellulare: il prezzo di una protezione
La senescenza cellulare è, in origine, un meccanismo di difesa evoluzionisticamente prezioso. Quando una cellula subisce un danno grave — al DNA, ai telomeri, ai mitocondri — e non riesce a ripararlo completamente, può attivare un programma di blocco permanente della proliferazione. Non si divide più, non può quindi trasmettere il danno alle cellule figlie, e in condizioni normali dovrebbe essere eliminata dal sistema immunitario attraverso la morte programmata. È uno dei principali sistemi di protezione contro il cancro: meglio bloccare una cellula danneggiata che lasciarla moltiplicarsi in modo incontrollato.
Il problema — come spiego in Saremo tutti centenari — è che la cellula senescente spesso non viene eliminata. Rimane nel tessuto, metabolicamente attiva, e avvia la secrezione di un ampio spettro di molecole: citochine infiammatorie, proteasi, fattori di crescita anomali, molecole di segnalazione che alterano il microambiente circostante. I ricercatori hanno chiamato questo insieme di segnali SASP — Senescence Associated Secretory Phenotype. Nel breve periodo il SASP svolge funzioni utili: richiama cellule immunitarie, facilita la guarigione delle ferite, segnala la presenza di danno tissutale. Nel lungo periodo, se le cellule senescenti si accumulano — come inevitabilmente accade con l’avanzare dell’età — il segnale si trasforma in rumore cronico: infiammazione persistente di basso grado, irrigidimento della matrice extracellulare, compromissione della funzione muscolare e vascolare, riduzione della capacità rigenerativa dei tessuti. È uno dei meccanismi centrali dell’inflammaging.
Perché le cellule senescenti non muoiono
La risposta sta in un meccanismo di autodifesa paradossale. Le cellule senescenti, pur essendo biologicamente compromesse, attivano potenti vie di sopravvivenza — in particolare i percorsi anti-apoptotici che normalmente proteggono le cellule sane dalla morte programmata. Dipendono da questi scudi molecolari in modo molto più marcato delle cellule sane: è questa dipendenza selettiva che i senolitici sfruttano. Inibendo specificamente quelle vie di sopravvivenza, i senolitici privano le cellule senescenti del loro sistema di protezione. La cellula già fragile — incapace di sopravvivere senza quegli scudi — va incontro alla morte. Le cellule sane, che non dipendono dagli stessi meccanismi in egual misura, vengono in gran parte risparmiate. È una selettività biologica, non assoluta, ma sufficientemente specifica da rendere l’approccio farmacologicamente interessante.
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I dati disponibili: animali promettenti, uomo in attesa
Nei modelli animali, la clearance delle cellule senescenti — ottenuta sia attraverso approcci genetici che farmacologici — ha prodotto risultati notevoli: riduzione dell’infiammazione tissutale, miglioramento della funzione muscolare e vascolare, maggiore resilienza metabolica, e in alcuni modelli un’estensione misurabile della vita media e massima. Le molecole più studiate includono la combinazione dasatinib (un farmaco oncologico) + quercetina (un flavonoide vegetale) e la fisetina, un altro flavonoide presente nelle fragole e nelle mele, che ha mostrato attività senolitica in diversi modelli preclinici.
Nell’uomo, come documentato da Kirkland e Tchkonia nella revisione pubblicata sul Journal of Internal Medicine nel 2020, siamo ancora nelle fasi iniziali della traduzione clinica. Piccoli studi pilota in pazienti con fibrosi polmonare idiopatica, malattia renale cronica e fragilità dell’anziano hanno mostrato segnali biologici incoraggianti: riduzione di biomarcatori del SASP e di marcatori di senescenza nei tessuti, con profili di sicurezza accettabili. Ma l’impatto su endpoint clinici rilevanti — funzione, qualità della vita, sopravvivenza — non è ancora stato dimostrato in trial di dimensioni adeguate. Il campo è in rapida evoluzione, con numerosi trial in corso, ma la traduzione clinica definitiva richiederà ancora alcuni anni.
Il punto di vista di SoLongevity
Nel percorso della Clinica SoLongevity, il monitoraggio dei biomarcatori di senescenza cellulare — marcatori circolanti del SASP, indicatori di infiammazione cronica e di disfunzione tissutale — è parte del profilo di invecchiamento biologico avanzato. Non per proporre oggi interventi senolitici in assenza di evidenze cliniche solide, ma per costruire una baseline individuale che permetta di valutare, quando i dati clinici lo supporteranno, se e in quale contesto specifico questi interventi potranno trovare applicazione personalizzata.
Fonte
Kirkland JL, Tchkonia T, “Senolytic drugs: from discovery to translation”, Journal of Internal Medicine. 2020;288(5):518–536. DOI: 10.1111/joim.13141