“Centinaia di euro per un’infusione di NAD⁺ che ‘rifornisce le cellule direttamente’. L’idea è seducente. La biologia è più complicata. E un paper su Nature Medicine 2024 ha cambiato la conversazione sulla sicurezza.”
In breve
L’idea è semplice e attraente: infondere NAD⁺ direttamente in vena per “ricaricare le cellule”. Il problema è che il NAD⁺ iniettato non entra nelle cellule così facilmente — viene in gran parte degradato nello spazio extracellulare prima ancora di arrivare a destinazione. E nel 2024 è emerso qualcosa di più preoccupante: quando si introducono grandi quantità di NAD⁺ — tramite infusioni o alte dosi di nicotinamide — si producono metaboliti di scarto (chiamati 2PY e 4PY) che, secondo uno studio su Nature Medicine, sono associati a infiammazione vascolare e maggiore rischio cardiovascolare. Più non è meglio. Il futuro non è la dose massima: è la precisione. Un recentissimo lavoro su Cell Reports Medicine mostra che modulare con attenzione specifici enzimi del metabolismo del NAD⁺ nel cervello — non semplicemente aumentarne la quantità — può invertire il declino cognitivo in modelli avanzati di Alzheimer. La supplementazione generica lascia spazio alla farmacologia di precisione.
L’approfondimento
Perché il NAD⁺ infuso non “rifornisce le cellule” come promesso
Il problema fondamentale delle infusioni endovenose di NAD⁺ è biochimico, non ideologico. Il NAD⁺ è una molecola relativamente grande e carica elettricamente: le membrane cellulari non hanno un sistema efficiente per captarla dall’esterno. Quando viene introdotta in circolo, una quota significativa viene rapidamente degradata dagli ectoenzimi presenti nello spazio extracellulare — in particolare CD38, la cui attività aumenta con l’infiammazione e con l’invecchiamento. Il NAD⁺ si trasforma in nicotinamide e altri metaboliti, che sono poi assorbiti dalle cellule e usati per risintetizzare NAD⁺ intracellularmente attraverso le normali vie di recupero.
In altri termini: quello che arriva dentro la cellula non è il NAD⁺ infuso — è il frutto della sua degradazione. Il vantaggio rispetto alla supplementazione orale con precursori come NR o NMN — che percorrono la stessa via metabolica attraverso l’intestino — è, nella migliore delle ipotesi, modesto. Alcuni studi che hanno misurato direttamente i livelli intracellulari di NAD⁺ dopo infusione non hanno trovato aumenti significativamente superiori a quelli ottenibili con i precursori orali ben formulati. A fronte di costi molto più elevati e di una procedura invasiva, le evidenze di superiorità clinica semplicemente non esistono.
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Il segnale di sicurezza di Nature Medicine 2024
Nel 2024 è emerso un dato che ha cambiato il tono della conversazione. Il gruppo di Stanley Hazen alla Cleveland Clinic ha pubblicato su Nature Medicine uno studio che analizzava i metaboliti prodotti quando il NAD⁺ — o la nicotinamide, suo precursore immediato — viene introdotto in quantità eccessive. Quando l’organismo riceve più NAD⁺ di quello che può riciclare attraverso le vie normali, l’eccesso viene deviato verso vie di smaltimento che producono due metaboliti: 2-piridone-5-carbossammide (2PY) e 4-piridone-3-carbossammide (4PY).
Lo studio ha dimostrato che livelli elevati di 2PY e 4PY — misurati nel plasma di migliaia di partecipanti a coorti prospettiche — erano associati in modo indipendente a maggiore rischio di eventi cardiovascolari maggiori. Nei modelli sperimentali, questi metaboliti promuovevano l’attivazione delle cellule endoteliali e l’infiammazione della parete vascolare. Non si tratta di un effetto del NAD⁺ in sé, ma delle conseguenze di un suo eccesso non gestito metabolicamente — un meccanismo di tossicità da sovradosaggio che le strategie di supplementazione aggressiva, incluse le infusioni, possono innescare.
La lezione è chiara: aumentare il NAD⁺ non produce benefici illimitati. Esiste una finestra terapeutica, e superarla — specialmente in modo acuto come con le infusioni — può avere conseguenze biologiche indesiderate. Come argomento in Saremo tutti centenari, in biologia dell’invecchiamento il principio “più è meglio” è quasi sempre sbagliato: conta il contesto, conta la dose, conta la durata.
La frontiera della precisione: il lavoro sull’Alzheimer
Un paper pubblicato su Cell Reports Medicine nel 2025 dal gruppo di Pieper alla Case Western Reserve University apre una direzione molto più promettente delle infusioni massimali. I ricercatori hanno studiato non come aumentare la quantità totale di NAD⁺ nel cervello, ma come modulare con precisione gli enzimi specifici che ne regolano la produzione, il consumo e il riciclo nei neuroni. Nei modelli murini di Alzheimer avanzato, questa modulazione mirata — che agiva su circuiti enzimatici specifici piuttosto che sull’intera via metabolica — ripristinava l’omeostasi energetica neuronale, riduceva la neuroinfiammazione, proteggeva le sinapsi e invertiva il declino cognitivo in modo significativo.
Il principio attivo in questo caso non è “più NAD⁺ ovunque”, ma il controllo preciso di dove, come e quanto NAD⁺ viene prodotto e consumato nei circuiti cellulari rilevanti. È la differenza tra alzare il volume generale di un impianto audio e regolare con precisione le frequenze che producono distorsione. È anche la direzione verso cui la ricerca farmacologica sul NAD⁺ si sta chiaramente muovendo: dalla supplementazione generica alla farmacologia di precisione dei circuiti metabolici.
Il punto di vista di SoLongevity
Nel percorso della Clinica SoLongevity, le infusioni endovenose di NAD⁺ non fanno parte del protocollo. Le evidenze di efficacia superiore ai precursori orali non esistono, mentre i segnali di attenzione sulla sicurezza a dosi elevate — emersi chiaramente dallo studio di Hazen — sono reali e non trascurabili. La supplementazione con NR o NMN, quando indicata, viene prescritta alle dosi supportate dalla letteratura scientifica, con monitoraggio nel tempo dei profili metabolici e infiammatori. L’obiettivo non è massimizzare il NAD⁺ — è ottimizzare i circuiti biologici che ne dipendono, nel contesto specifico di ogni individuo.
Fonte
Ferrell M, Wang Z, Anderson JT et al., “A terminal metabolite of niacin promotes vascular inflammation and contributes to cardiovascular disease risk”, Nature Medicine. 2024;30(2):424–434. DOI: 10.1038/s41591-023-02793-x
Chaubey K et al., “Pharmacologic reversal of advanced Alzheimer’s disease in mice and identification of potential therapeutic nodes in human brain“, Cell Reports Medicine. 2025. DOI: 10.1016/j.xcrm.2025.102535