Il BCG è uno dei vaccini più antichi del mondo, usato contro la tubercolosi da oltre un secolo. Ora due trial clinici al Massachusetts General Hospital mostrano che potrebbe fare qualcosa di inaspettato: riaddestrare il sistema immunitario del cervello e modificare i biomarcatori dell’Alzheimer.
In breve
Il vaccino BCG — Bacillus Calmette-Guérin, derivato da un batterio della tubercolosi indebolito — è noto da tempo per una proprietà sorprendente: protegge non solo dalla tubercolosi, ma anche da infezioni e malattie non correlate. Questo fenomeno si chiama immunità allenata (trained immunity): il sistema immunitario innato, quello che risponde per primo a qualsiasi minaccia, impara a reagire meglio a qualunque sfida dopo l’esposizione al BCG. Non attraverso anticorpi specifici — come farebbe il sistema immunitario adattativo — ma attraverso una riprogrammazione epigenetica e metabolica profonda delle cellule immunitarie stesse.
Studi epidemiologici avevano già osservato che i pazienti oncologici trattati con BCG per il tumore alla vescica sviluppavano l’Alzheimer meno frequentemente degli altri. Ma nessuno aveva mai dimostrato che questa riprogrammazione immunitaria raggiungesse il sistema nervoso centrale negli esseri umani. Weinberg, Arnold e colleghi del Massachusetts General Hospital (Harvard) ci sono riusciti: in uno studio pubblicato su Communications Medicine hanno somministrato due iniezioni intradermiche di BCG a distanza di un mese a 23 adulti over 55, metà sani e metà con patologia di Alzheimer confermata, monitorandoli per 12 mesi con prelievi di sangue e rachicentesi (liquido cerebrospinale, CSF).
Il risultato che cambia la prospettiva: il BCG ha indotto risposte di immunità allenata nei monociti del liquido cerebrospinale — cioè nelle cellule immunitarie che presidiano il sistema nervoso centrale. E nei partecipanti senza Alzheimer ha prodotto una riduzione del 38% del rapporto amiloide-β nel liquido cerebrospinale rispetto al sangue, un pattern compatibile con una maggiore clearance dell’amiloide dal cervello.
L’approfondimento
L’Alzheimer non è solo una malattia dei neuroni — è anche una malattia del sistema immunitario del cervello. Con l’età, microglia, macrofagi perivascolari e monociti che infiltrano il sistema nervoso centrale perdono efficienza: si infiammano cronicamente ma perdono la capacità di pulire i detriti, incluso il peptide amiloide-β (Aβ) che si accumula nelle placche caratteristiche della malattia. L’inflammaging — l’infiammazione cronica di basso grado tipica dell’invecchiamento — danneggia proprio queste cellule di sorveglianza, creando un circolo vizioso in cui l’accumulo di amiloide e la disfunzione immunitaria si alimentano a vicenda.
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Il BCG interrompe questo circolo? Lo studio di Weinberg et al. suggerisce che potrebbe farlo, almeno parzialmente, attraverso due meccanismi distinti nei due compartimenti biologici esaminati.
Nel sangue periferico, il BCG ha potenziato la risposta immunitaria in modo più pronunciato nei partecipanti con Alzheimer: citochine infiammatorie come IL-1β, IL-6 e TNF-α sono aumentate selettivamente in questo gruppo, suggerendo che un sistema immunitario già alterato dalla malattia risponde in modo quantitativamente diverso alla stimolazione.
Nel liquido cerebrospinale — la finestra più diretta sul sistema immunitario del cervello — è accaduto qualcosa di diverso e più interessante. I monociti del CSF hanno mostrato una riprogrammazione trascrizionale persistente a 12 mesi: una risposta di tipo “trained immunity” in cui le cellule, stimolate con lipopolisaccaride batterico in laboratorio, reagivano in modo più robusto rispetto al basale. Allo stesso tempo, i livelli basali di citochine infiammatorie nel CSF erano bassi o in declino — un profilo che gli autori interpretano come un miglioramento della regolazione immunitaria, non come un aumento dell’infiammazione. Il BCG sembra aumentare la “riserva adattativa” del sistema immunitario cerebrale: pronto a rispondere quando serve, ma non cronicamente attivato.
Il dato più sorprendente riguarda l’amiloide-β nei partecipanti senza Alzheimer. In questo gruppo, i livelli di Aβ42 nel CSF sono diminuiti significativamente a 12 mesi, mentre i livelli nel plasma sono aumentati a 6 e 12 mesi. La riduzione del rapporto CSF/plasma del 38% è compatibile con un aumento del trasporto dell’amiloide dal cervello al sangue — esattamente il meccanismo di clearance che nei soggetti con Alzheimer è compromesso. Nei partecipanti con Alzheimer conclamato, invece, questo effetto non si è osservato: probabilmente perché i meccanismi di trasporto trans-ematoencefalico sono già troppo danneggiati per essere ripristinati dall’immunità allenata.
Questo potrebbe essere il messaggio preventivo più importante dello studio: il BCG sembra funzionare meglio prima che la malattia si stabilizzi. Non come cura, ma come intervento precoce sul terreno immunitario del cervello.
Gli autori propongono che il meccanismo passi attraverso i progenitori mieloidi nel midollo osseo: il BCG li riprogramma in periferia, e questi precursori — una volta migrati nel sistema nervoso centrale — portano con sé la “memoria” di questo addestramento. In alternativa, il BCG potrebbe riprogrammare direttamente le cellule immunitarie residenti nel cervello attraverso segnalazione citochinica sistemica. Studi recenti su topi anziani mostrano che la vaccinazione BCG periferica aumenta la funzione riparativa della microglia tramite modifiche dell’acetilazione degli istoni — un meccanismo epigenetico che ricorda esattamente quello che gli autori ipotizzano qui negli esseri umani.
I limiti dello studio sono espliciti: 23 partecipanti, nessun gruppo di controllo, disegno open-label. Non è un trial di efficacia, e gli autori sono chiari nel non sostenere che il BCG “curi” o “prevenga” l’Alzheimer. Ma la qualità dei dati molecolari — rachicentesi seriali, single-cell RNA sequencing, profilazione citochinica multiplex — è notevole per uno studio pilota, e la convergenza tra i dati epidemiologici preesistenti, i modelli animali e questi risultati umani costruisce una narrativa scientifica sempre più coerente.
Il punto di vista di SoLongevity
In SoLongevity siamo da tempo attenti al ruolo dell’immunità innata nell’invecchiamento cerebrale. Il concetto di immunità allenata — la capacità del sistema immunitario di imparare senza anticorpi — apre scenari completamente nuovi per la prevenzione delle malattie neurodegenerative. Se studi controllati più ampi confermeranno questi risultati, il BCG potrebbe diventare uno degli strumenti di neuroprotezione più accessibili e con il profilo di sicurezza più lungo della storia della medicina.
Fonti
Weinberg M et al. “Bacillus Calmette–Guérin (BCG) immunotherapy reprograms CNS immunity and alters Alzheimer’s biomarkers: results from two open-label clinical trials.” Communications Medicine 6:358 (2026). https://doi.org/10.1038/s43856-026-01691-7