HDL alto: non è sempre una buona notizia

“Una paziente di 70 anni aveva il colesterolo HDL oltre 100 mg/dL. Il medico la tranquillizzava. Lei non era convinta. Ha insistito per fare una TC coronarica. Risultato: stenosi del 50% dell’arteria discendente anteriore.”

In breve

Per decenni l’HDL è stato chiamato “colesterolo buono” con un messaggio semplice: più alto è, meglio è. È uno dei malintesi più pericolosi della medicina cardiovascolare. Tutti i farmaci sviluppati per alzare l’HDL — niacina, fibrati, inibitori di CETP — non hanno ridotto gli eventi cardiovascolari nei grandi trial clinici. La genetica lo conferma: alcune persone con HDL molto alto hanno paradossalmente più rischio, perché il meccanismo di trasporto che l’HDL dovrebbe svolgere è disfunzionale. I dati osservazionali mostrano una relazione a U: il rischio aumenta con HDL molto basso, ma aumenta anche con HDL molto alto. Un HDL elevato non è un lasciapassare. In alcuni casi è il segnale per andare più a fondo.

L’approfondimento

HDL-C non è HDL

L’errore concettuale alla base del malinteso è preciso: l’HDL-C che compare nel referto standard misura la quantità di colesterolo trasportata dalle particelle HDL — non il numero di quelle particelle, non la loro dimensione, non la loro capacità funzionale di svolgere il trasporto inverso del colesterolo dai tessuti periferici al fegato per l’eliminazione. È una misura della massa di colesterolo “a bordo”, non dell’efficienza del sistema di trasporto.

La distinzione è cruciale. Due persone con lo stesso HDL-C possono avere profili biologici molto diversi: una con molte particelle HDL piccole e funzionali che svolgono attivamente il trasporto inverso; l’altra con poche particelle grandi, sovraccariche di colesterolo, che circolano nel sangue senza riuscire a scaricarlo efficacemente nel fegato. Il numero nel referto è identico. La biologia sottostante — e il rischio — sono opposti.

La prova farmacologica

La dimostrazione più diretta viene dai trial clinici. Niacina, fibrati e inibitori di CETP (come anacetrapib, evacetrapib e torcetrapib) sono stati sviluppati specificamente per alzare l’HDL-C — e ci riescono, in modo anche molto significativo. Nessuno di questi farmaci ha ridotto gli eventi cardiovascolari maggiori nei grandi trial randomizzati. Alcuni hanno mostrato risultati neutri. Il torcetrapib è stato interrotto prematuramente per eccesso di mortalità nel gruppo trattato, nonostante l’HDL-C fosse aumentato del 72%.

Questo non è un risultato ambiguo: è un segnale biologico molto chiaro. Alzare il numero dell’HDL-C non protegge — perché il numero dell’HDL-C non è la variabile causalmente rilevante. Quello che conta è la funzione delle particelle HDL, non la quantità di colesterolo che trasportano in un dato momento.

La genetica come conferma

La biologia mendeliana fornisce un’ulteriore prova. Alcune persone portano varianti nel gene SCARB1, che codifica per il recettore SR-BI — la proteina epatica responsabile di “scaricare” il colesterolo dalle particelle HDL nel fegato per l’eliminazione. Quando questo recettore non funziona correttamente, le particelle HDL non riescono a consegnare il loro carico: si accumulano nel sangue con colesterolo a bordo, producendo valori di HDL-C molto alti. Ma il trasporto inverso — la funzione protettiva — si è bloccato. Paradossalmente, più HDL-C in circolo con rischio cardiovascolare aumentato, non ridotto.

La relazione a U e i dati coronarici

Diverse analisi su grandi coorti mostrano una relazione non lineare tra HDL-C e rischio cardiovascolare. Come atteso, il rischio è elevato con HDL molto basso. Ma il rischio aumenta anche con HDL molto alto — una relazione a U documentata in popolazioni ad alto rischio e confermata dall’analisi pubblicata su JAMA Cardiology nel 2022 da Liu e colleghi.

I dati sul calcio coronarico aggiungono un elemento clinicamente rilevante. In uno studio pubblicato su JACC Advances nel 2024, Razavi e colleghi hanno analizzato soggetti con HDL-C mediano di 98 mg/dL — valori che la medicina tradizionale considererebbe altamente protettivi. Circa la metà presentava calcio coronarico rilevabile alla TC, con un rischio di mortalità superiore a quello previsto dai fattori di rischio standard. L’HDL alto non azzerava il rischio anatomico: lo mascherava.

Come interpretare un HDL alto

Un HDL-C elevato non è motivo di allarme automatico — nella maggior parte dei casi, in un contesto metabolico favorevole, rimane un segnale positivo. Ma non è nemmeno un lasciapassare. Va interpretato insieme al profilo lipidico completo: ApoB, Lp(a), trigliceridi, rapporto trigliceridi/HDL come proxy dell’insulino-resistenza, glicemia, pressione, familiarità cardiovascolare. Un HDL alto in presenza di profilo metabolico ottimale ha un significato diverso da un HDL alto con infiammazione elevata, disfunzione endoteliale o altri elementi discordanti. Ed è proprio in quei casi discordanti — come nella paziente con cui abbiamo aperto — che l’HDL elevato può essere il segnale per approfondire, non per rassicurare.

Il numero nel referto non chiude la conversazione sul rischio cardiovascolare. A volte la apre.

Il punto di vista di SoLongevity

Nel percorso della Clinica SoLongevity, l’HDL-C viene interpretato sempre nel contesto del profilo lipidico avanzato completo: ApoB, Lp(a), trigliceridi, rapporto TG/HDL, marcatori di insulino-resistenza. Non esiste un valore di HDL che, da solo, rassicuri o allarmi. Esiste un quadro biologico integrato — e la lettura di quel quadro è ciò che orienta le decisioni cliniche.

Fonte

Liu C, Dhindsa D, Almuwaqqat Z et al., “Association between high-density lipoprotein cholesterol levels and adverse cardiovascular outcomes in high-risk populations”, JAMA Cardiology. 2022;7(7):672–680. DOI: 10.1001/jamacardio.2022.0912

Razavi AC, Mehta A, Wong ND et al., “Coronary artery calcium for risk stratification among persons with very high HDL cholesterol”, JACC Advances. 2024;3(10):101217. DOI: 10.1016/j.jacadv.2024.101217