I nuovi farmaci che stanno ridisegnando la prevenzione cardiovascolare

“Entro il 2027 potremmo avere un farmaco capace di abbattere la Lp(a) dell’80-90% con due iniezioni l’anno. Ma nel frattempo, la rivoluzione è già arrivata.”

In breve

La prevenzione cardiovascolare farmacologica si sta trasformando su più fronti contemporaneamente. L’acido bempedoico offre un’alternativa efficace per chi non tollera le statine. Gli agonisti del GLP-1 — nati per diabete e obesità — hanno dimostrato riduzioni significative degli eventi cardiovascolari. Gli inibitori di SGLT2 sono diventati cardioprotettori di prima linea anche nei pazienti non diabetici. E sul fronte Lp(a), molecole basate su siRNA in fase di trial avanzato potrebbero eliminare il fatalismo genetico che ha caratterizzato questa condizione per trent’anni. Una premessa vale però per tutti: non sostituiscono lo stile di vita, lo amplificano. Il farmaco esprime il massimo del suo potenziale in un organismo che sta già facendo la sua parte.

L’approfondimento

Acido bempedoico: statin-intolleranza risolta

Per una quota significativa di pazienti — stimata tra il 5 e il 20% di chi assume statine — i dolori muscolari (mialgie) rappresentano un problema reale che porta alla sospensione della terapia, con conseguente aumento del rischio cardiovascolare non trattato. L’acido bempedoico è stato sviluppato per rispondere esattamente a questo problema. Inibisce lo stesso enzima delle statine (ATP citrato liasi, a monte nella via della sintesi del colesterolo), ma come pro-farmaco: si attiva quasi esclusivamente nelle cellule epatiche, dove l’enzima necessario per la sua conversione è abbondante, mentre nel muscolo scheletrico — dove le statine causano mialgie — rimane inattivo. Il risultato è un’efficacia documentata sulla riduzione dell’LDL con un profilo di tollerabilità muscolare significativamente migliore. Il trial CLEAR Outcomes, pubblicato sul New England Journal of Medicine nel 2023, ha confermato la riduzione degli eventi cardiovascolari maggiori in pazienti statin-intolleranti ad alto rischio: non solo un farmaco di ripiego, ma un’opzione con evidenza clinica robusta.

GLP-1 e SGLT2: farmaci metabolici diventati cardioprotettori

La storia degli agonisti del recettore GLP-1 (semaglutide, liraglutide, tirzepatide) e degli inibitori SGLT2 (empagliflozin, dapagliflozin) è una delle più istruttive della farmacologia recente. Entrambe le classi erano state sviluppate per controllare la glicemia nel diabete di tipo 2. I trial cardiovascolari obbligatori per la sicurezza — condotti su decine di migliaia di pazienti — hanno invece rivelato qualcosa di inaspettato: riduzioni significative di infarto, ictus, ospedalizzazioni per scompenso cardiaco e mortalità cardiovascolare. Non per un effetto specifico su un singolo fattore di rischio, ma per un’azione sul terreno metabolico su cui le malattie cardiovascolari si sviluppano.

Gli inibitori SGLT2 sono oggi inseriti nelle linee guida come trattamento di prima linea dello scompenso cardiaco — anche nei pazienti non diabetici — grazie a effetti documentati sulla riduzione del volume di sovraccarico cardiaco, sulla protezione renale e sulla mortalità per tutte le cause. Gli agonisti GLP-1 riducono il peso corporeo, l’infiammazione sistemica, la steatosi epatica e la pressione arteriosa, oltre alla glicemia: un profilo di azione multiplo che agisce sui meccanismi a monte della malattia cardiovascolare, non solo sui suoi marcatori.

Il fronte Lp(a): la fine del fatalismo genetico?

Come discusso nel post dedicato alla Lp(a), i livelli di questa lipoproteina sono determinati geneticamente e non sono modificabili con dieta o stile di vita. Per trent’anni questa caratteristica ha reso la Lp(a) elevata un segnale di rischio su cui non era possibile intervenire direttamente. Ora questo sta cambiando. Molecole basate su siRNA — piccoli RNA interferenti che silenzia no direttamente la produzione epatica dell’Apolipoproteina(a) — hanno mostrato riduzioni dell’Lp(a) superiori all’80% in trial di fase II, con somministrazioni semestrali. I grandi trial di fase III — in particolare HORIZON con pelacarsen e KRAKEN con zerlasiran — sono in corso. Se i dati confermeranno che questa riduzione si traduce in meno infarti e ictus, la Lp(a) passerà da fattore di rischio immodificabile a bersaglio terapeutico diretto: un cambiamento di paradigma per milioni di persone con predisposizione genetica cardiovascolare elevata.

Il punto di vista di SoLongevity

Nel percorso di SoLongevity, l’integrazione di questi nuovi strumenti farmacologici nel piano preventivo è sempre contestuale: non la molecola che corregge un numero su un referto, ma lo strumento giusto per il profilo di rischio giusto, in sinergia con un intervento sullo stile di vita che ne massimizza l’effetto nel tempo. L’alleanza tra precisione farmacologica e disciplina quotidiana è ciò che determina se queste molecole producono un beneficio marginale o trasformativo — e se il cuore ci accompagnerà, forte e resiliente, verso traguardi di longevità che fino a pochi anni fa sembravano irraggiungibili.

Fonte

Nissen SE, Lincoff AM, Brennan D et al., “Bempedoic acid and cardiovascular outcomes in statin-intolerant patients (CLEAR Outcomes)”, New England Journal of Medicine. 2023;388(15):1353–1364. DOI: 10.1056/NEJMoa2215024