Il cervello non è la cittadella isolata che abbiamo immaginato per decenni. È un ecosistema cellulare in continuo dialogo con il sistema immunitario — e da questo dialogo dipende molto di più di quanto pensiamo.
In breve
Per molto tempo la biologia ha raccontato il cervello come una rete di neuroni che si passano segnali elettrici. Un’immagine bella, ma incompleta. I neuroni trasmettono il segnale — ma sono le cellule della glia a decidere quanto bene quel segnale esiste, quanto dura e in quali condizioni il pensiero può emergere.
Gli astrociti regolano l’ambiente chimico, nutrono i neuroni e modulano la trasmissione sinaptica. Non sono cellule di supporto passivo: sono i registi silenziosi della plasticità cerebrale. La microglia è il sistema immunitario residente del cervello: sorveglia il tessuto, elimina detriti, interviene in caso di danno. In condizioni fisiologiche protegge e poi si spegne. Con l’invecchiamento o l’infiammazione cronica può restare cronicamente attiva, interferendo con la plasticità sinaptica e contribuendo al declino cognitivo. Gli oligodendrociti producono la mielina: senza di essa il segnale nervoso rallenta, perde sincronizzazione, diventa inefficiente.
Come esploriamo in Saremo tutti centenari nel capitolo dedicato a cervello e immunità: è dentro questo dialogo che si decide quanto un cervello sa adattarsi, ripararsi, restare vivo nel tempo.
L’approfondimento
Riscrivere la biologia del cervello.
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L’idea che il cervello fosse fondamentalmente una rete neuronale — con le cellule gliali nel ruolo di semplice “impalcatura” di supporto — ha dominato la neuroscienze per decenni. Era in parte un’eredità della difficoltà tecnica: i neuroni erano più facili da registrare elettrofisiologicamente, la loro funzione più evidente. Le cellule gliali, per la maggior parte, non generano potenziali d’azione. Dunque sembravano meno interessanti.
Gli ultimi trent’anni hanno capovolto questa gerarchia. Oggi sappiamo che le cellule gliali — astrociti, microglia e oligodendrociti — non sono il palcoscenico su cui i neuroni recitano. Sono co-protagoniste attive, e in molti sensi condizionano il copione.
Astrociti: i registi della sinapsi.
Gli astrociti sono le cellule più abbondanti del cervello. Estendono lunghi processi che avvolgono fisicamente le sinapsi — i punti di contatto tra neuroni — formando quella che viene chiamata la “sinapsi tripartita”: non due elementi (neurone pre- e post-sinaptico) ma tre, con l’astrocita come terzo partecipante attivo.
Gli astrociti regolano la concentrazione dei neurotrasmettitori nello spazio sinaptico — in particolare il glutammato, il principale neurotrasmettitore eccitatorio — rimuovendone l’eccesso per prevenire la neurotossicità. Rilasciano gliotrasmettitori che modulano direttamente l’eccitabilità neuronale. Producono proteine come Hevin e SPARC che regolano la formazione e la stabilità delle sinapsi. Gestiscono il flusso sanguigno cerebrale locale in risposta all’attività neuronale — il meccanismo che sta alla base delle immagini di risonanza magnetica funzionale.
Un cervello con astrociti disfunzionali è un cervello che non riesce a mantenere l’ambiente chimico ottimale per il pensiero.
Microglia: il sistema immunitario che abita il cervello.
La microglia deriva dai macrofagi — cellule del sistema immunitario innato — che hanno colonizzato il cervello durante lo sviluppo embrionale. Rappresentano circa il 10-15% di tutte le cellule cerebrali e svolgono funzioni di sorveglianza continua: muovendo i loro processi attraverso il tessuto cerebrale, “assaggiano” l’ambiente, rimuovono detriti cellulari e sinapsi non necessarie (il processo di pruning sinaptico), e rispondono a qualsiasi segnale di danno o infezione.
In condizioni fisiologiche, la risposta microgliale è temporanea: si attiva, elimina la minaccia, e torna allo stato di sorveglianza quiescente. Con l’invecchiamento e l’infiammazione cronica — incluso l’inflammaging sistemico — la microglia può rimanere in uno stato di attivazione persistente, producendo citochine pro-infiammatorie (IL-1β, TNF-α, IL-6) che interferiscono con la plasticità sinaptica, riducono la neurogenesi nell’ippocampo e accelerano la degenerazione neuronale.
Lo studio di Salter e Stevens su Nature Medicine ha riconosciuto la microglia come protagonista centrale nelle malattie neurologiche — non solo come risposta al danno, ma come possibile driver del danno stesso quando la sua attivazione diventa cronica.
Oligodendrociti e mielina: la velocità del pensiero.
Gli oligodendrociti sono i produttori di mielina nel sistema nervoso centrale. Ogni oligodendrocita avvolge fino a 50 assoni con strati multipli di mielina — una guaina lipidica che isola elettricamente l’assone e permette la conduzione del segnale nervoso per salti (conduzione saltatoria), aumentando la velocità di trasmissione di 50-100 volte rispetto agli assoni non mielinizzati.
La mielina non è solo velocità: è sincronizzazione. Circuiti cerebrali che devono lavorare insieme — come quelli coinvolti nel linguaggio, nella memoria di lavoro o nel controllo motorio — richiedono che i segnali arrivino a destinazione nei tempi giusti. La demielinizzazione, anche parziale, rompe questa sincronizzazione prima ancora di causare danni strutturali evidenti.
Con l’età, la produzione di nuova mielina da parte degli oligodendrociti si riduce, e la remielinizzazione dopo danni è meno efficiente. È uno dei meccanismi che contribuisce al rallentamento cognitivo che molti osservano già a partire dalla quinta-sesta decade di vita.
Un ecosistema, non una macchina.
La conseguenza di tutto questo è concettuale prima che clinica: il cervello non è una macchina neuronale con un sistema di manutenzione. È un ecosistema cellulare complesso — in cui neuroni, astrociti, microglia e oligodendrociti interagiscono continuamente, e in cui lo stato di salute è una proprietà emergente di tutte queste interazioni insieme.
E come tutti gli ecosistemi, è permeabile all’ambiente esterno: al metabolismo sistemico, al microbioma intestinale attraverso l’asse intestino–cervello, all’infiammazione cronica che l’inflammaging genera nel circolo sanguigno e che attraverso la barriera emato-encefalica raggiunge il tessuto cerebrale. Il cervello che invecchia bene o male non è solo il prodotto della genetica o della fortuna. È il prodotto di un dialogo che dura tutta la vita.
Il punto di vista di SoLongevity
Comprendere il dialogo tra sistema nervoso e sistema immunitario è una delle frontiere principali per identificare biomarcatori precoci di invecchiamento cerebrale — e per sviluppare strategie di intervento preventivo prima che il declino diventi clinicamente manifesto. Perché il cervello che vogliamo preservare a 80 anni si decide nelle scelte che si fanno a 50.
Fonte
Salter MW & Stevens B, “Microglia emerge as central players in brain disease.” Nat Med. 2017;23(9):1018–1027.