Le benzodiazepine accelerano l’invecchiamento biologico? Una review mette in discussione un farmaco che usano 15 milioni di anziani

Ansiolitici e ipnotici come Valium, Xanax e Tavor sono tra i farmaci più prescritti al mondo. Una review pubblicata su Geromedicine avanza un’ipotesi biologicamente fondata e clinicamente scomoda: potrebbero comportarsi come acceleratori dell’invecchiamento.

In breve

Circa il 15% degli anziani nel mondo prende regolarmente benzodiazepine — i farmaci più noti per ansia, insonnia e attacchi di panico. In Italia e in Europa la percentuale supera il 20-30%. Tra questi, la maggior parte le usa da anni.

Le benzodiazepine vengono prescritte perché funzionano nel breve termine: calmano, fanno dormire, riducono l’ansia. Il problema che questa review solleva riguarda gli effetti a lungo termine. Analizzando decine di studi su milioni di pazienti, gli autori documentano associazioni con un rischio aumentato di demenza, malattie cardiovascolari, cancro e infezioni gravi. Nel frattempo, esperimenti su modelli animali suggeriscono che questi farmaci potrebbero interferire con alcuni dei meccanismi biologici fondamentali dell’invecchiamento sano.

Come scriviamo in Saremo tutti centenari, i farmaci non sono neutri rispetto alla biologia dell’invecchiamento: ogni molecola che usiamo cronicamente interagisce con i nostri sistemi di riparazione cellulare, infiammazione e immunità — ed è importante saperlo.

Un punto fondamentale prima di proseguire: le benzodiazepine non vanno mai sospese bruscamente senza supervisione medica. Il rischio di crisi da astinenza è reale. Il messaggio di questo studio non è “smettete subito”, ma “discutetene con il vostro medico”.

L’approfondimento

La review è firmata da Lea Montégut e Guido Kroemer (Centre de Recherche des Cordeliers, Parigi; Institut Gustave Roussy; Icahn School of Medicine, New York) e pubblicata su Geromedicine nel dicembre 2025. Il punto di partenza è un’ipotesi biologica precisa: le benzodiazepine mimano farmacologicamente l’ACBP/DBI (acyl-CoA binding protein / diazepam-binding inhibitor), una proteina endogena che gli autori classificano come “geroprotein” — una molecola che promuove l’invecchiamento patologico. I livelli plasmatici di ACBP/DBI aumentano con l’età, si correlano con i principali fattori di rischio cardiometabolico e raggiungono concentrazioni particolarmente elevate in condizioni di malattia severa, fragilità terminale e cancro.

In modelli animali, l’inibizione di ACBP/DBI — genetica o mediante anticorpi — ritarda la senescenza cellulare, attenua la sindrome metabolica, riduce il rischio di tumori sperimentali (carcinoma mammario, epatocarcinoma, NSCLC), protegge cuore e reni da danni tossici e rallenta la progressione dell’osteoartrosi. Crucialmente, il diazepam somministrato per via intraperitoneale inverte gli effetti immunostimolatori di un regime di chemioimmunioterapia (oxaliplatino + anti-PD-1) — suggerendo che la molecola interferisca con la sorveglianza immunitaria antitumorale in modo sovrapponibile all’ACBP/DBI endogeno. Il diazepam inibisce anche la neurogenesi ippocampale e compromette la potenziazione sinaptica a lungo termine (LTP) in topi di mezza età — un meccanismo candidato per spiegare gli effetti cognitivi.

Sul piano clinico, la review aggrega dati da studi osservazionali, coorti prospettiche e meta-analisi su decine di milioni di soggetti. I numeri più significativi:

Per il rischio cardiovascolare: in una coorte di 74.715 pazienti con patologia cardiovascolare, il rischio di arresto cardiaco improvviso nei consumatori era più che raddoppiato (HR = 2.01 [1.42–2.83]). In un’analisi UK Biobank (n = 124.321, follow-up di 14 anni) le benzodiazepine erano associate a un rischio aumentato di insufficienza cardiaca del 60% (HR = 1.60) e di eventi cardiovascolari complessivi dell’81% (HR = 1.81).

Per la demenza: più studi prospettici concordano su un aumento del rischio di circa il 50-90% (HR 1.51–1.88). Una meta-analisi su quasi 3 milioni di pazienti mostra un rischio relativo di 1.11 — più modesto in termini assoluti, ma su una platea enorme. Dati MRI documentano una perdita accelerata di volume ippocampale dose-dipendente.

Per il cancro: due meta-analisi su quasi 4,4 milioni di soggetti mostrano un incremento del rischio del 19-25%, con il rischio più elevato per i tumori cerebrali (RR = 2.06). Quattro coorti indipendenti di pazienti con NSCLC in trattamento con checkpoint immunotherapy mostrano una riduzione significativa della sopravvivenza nei consumatori di benzodiazepine (HR = 1.49–1.80).

Per le infezioni: un registro nazionale svedese su 1.427.792 soggetti documenta un rischio quasi raddoppiato di infezioni gravi (HR = 1.83), confermato anche nell’analisi co-gemellare (HR = 1.55) — che riduce il confondimento genetico e familiare. Il rischio di polmonite aumenta dell’80% nei soggetti sotto i 65 anni.

Le criticità degli studi retrospettivi — esplicitate dagli stessi autori

La maggior parte delle evidenze cliniche è osservazionale o retrospettiva, e gli autori lo dichiarano esplicitamente. I problemi metodologici principali sono tre: il confounding by indication — chi ha ansia, insonnia o declino cognitivo precoce (che potrebbero essere sintomi precoci di malattia neurodegenerativa) tende a ricevere più benzodiazepine, rendendo difficile separare causa ed effetto; la causalità inversa — la malattia precede e motiva la prescrizione, non viceversa; il confondimento residuo — le benzodiazepine sono più prescritte in soggetti con svantaggio socioeconomico, di per sé associato a peggiori outcome di salute. Mancano inoltre dati diretti di accelerazione dell’invecchiamento molecolare (orologi epigenetici, profili proteomici, marcatori telomerici) nei consumatori umani. La traduzione dal modello murino all’uomo è ulteriormente complicata da differenze nella distribuzione dei recettori periferici (TSPO) e dall’accesso centrale al cervello. Va infine segnalato un importante conflitto di interessi: entrambi gli autori sono titolari di brevetti sul targeting terapeutico di ACBP/DBI, e Kroemer è Editor-in-Chief della stessa rivista che ha pubblicato il lavoro.

Le evidenze precliniche rimangono la parte più solida: il meccanismo ACBP/DBI è biochimicamente coerente, l’effetto sulla sorveglianza immunitaria antitumorale è stato dimostrato in sistemi controllati, e la dose-dipendenza degli effetti negativi — documentata in più contesti clinici — è difficile da spiegare con il solo confondimento.

Il punto di vista di SoLongevity

Questa review pone una domanda clinicamente urgente: i farmaci che prescriviamo cronicamente per gestire sintomi nel breve termine stanno interferendo con i meccanismi biologici della longevità sana? Nel programma longevità di SoLongevity, il profilo farmacologico del paziente è parte integrante della valutazione, perché molecole usate in modo cronico interagiscono con i marcatori di inflammaging, con l’immunosenescenza e con i processi di autofagia che la diagnostica epigenetica misura. L’ipotesi che le benzodiazepine mimino una proteina pro-invecchiamento e interferiscano con la sorveglianza immunitaria merita attenzione clinica — non come allarme, ma come criterio aggiuntivo nella revisione farmacologica personalizzata che ogni programma longevità dovrebbe includere.

Fonti

Montégut L. & Kroemer G., “Benzodiazepine-induced iatrogenic aging: Increased risk and worsened outcomes of age-associated pathologies.” Geromedicine 1:202511, 2025. DOI: 10.70401/Geromedicine.2025.0009
Anerillas C. et al., “SenCat: Cataloging human cell senescence.” Mol. Cell, 2026 (per il contesto su ACBP/DBI e autofagia).
American Geriatrics Society, “2023 Updated AGS Beers Criteria for Potentially Inappropriate Medication Use in Older Adults.” JAGS 2023.
Lucchetta R.C. et al., “Disease-induced changes in the prevalence of potentially inappropriate prescribing among the elderly.” Drugs Aging 2017.