Thomas Südhof, Premio Nobel per la medicina 2013, era nostro ospite al Milan Longevity Summit di maggio 2026. Pochi giorni dopo ci ha lasciato con una domanda: e se stessimo combattendo l’Alzheimer nel modo sbagliato?
In breve
Thomas Südhof è l’uomo che ha svelato i meccanismi molecolari con cui i neuroni si parlano — la scoperta della sinaptotagmina, la proteina che controlla il rilascio dei neurotrasmettitori con precisione al millisecondo, gli è valsa il Nobel nel 2013. Al Milan Longevity Summit di maggio, organizzato dalla Fondazione SoLongevity, ci ha portato però a riflettere su un lavoro più recente — e potenzialmente rivoluzionario per la comprensione dell’Alzheimer.
In uno studio pubblicato nel 2025 sul Journal of Clinical Investigation, Südhof e il suo gruppo di Stanford hanno mostrato qualcosa di sorprendente: i due peptidi della beta-amiloide, Aβ40 e Aβ42 (le forme principali della beta-amiloide), in forma libera e solubile promuovono attivamente la formazione di sinapsi. Sono molecole sinaptogeniche. Le stesse identiche molecole, però, in forma aggregata diventano sinaptotossiche: distruggono le sinapsi e innescano il processo degenerativo. Non è la beta-amiloide a essere il nemico. È lo stato di aggregazione dei due peptidi che ne decide il destino biologico.
Le implicazioni sono profonde. Le strategie che eliminano indiscriminatamente tutta l’amiloide potrebbero rimuovere anche la quota fisiologica — quella che il cervello usa per costruire e mantenere connessioni.
Come sottolineiamo in Saremo tutti centenari: la beta-amiloide non è una molecola patologica per natura, ma una proteina fisiologica che cambia comportamento quando cambia stato. L’obiettivo terapeutico, suggerisce Südhof, dovrebbe essere spostare l’equilibrio dalla forma aggregata a quella libera — non sopprimere ogni molecola presente.
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L’approfondimento
La stessa molecola, due destini opposti.
Il nuovo lavoro di Südhof porta una precisione molecolare che mancava al dibattito sull’amiloide: non è una questione di quantità, ma di conformazione. L’Aβ40 e l’ Aβ42l solubili agiscono come fattore di supporto sinaptico — modulano l’attività delle proteine che governano il rilascio vescicolare, favoriscono la plasticità. Una volta aggregati, invece, interferiscono con quegli stessi meccanismi, bloccando la trasmissione sinaptica e attivando risposte infiammatorie gliali.
Questo dato biologico spiega un’osservazione che la clinica conosceva da tempo ma faticava a interpretare: persone con carichi significativi di amiloide alla PET cerebrale che non mostrano deficit cognitivi, e persone con demenza conclamata ma carichi amiloidi relativamente modesti. L’equazione non era mai stata solo “amiloide = malattia”. Ora abbiamo un meccanismo molecolare che giustifica questa variabilità.
Cambiare bersaglio, non rinunciare alla prevenzione.
Il cambio di paradigma non significa abbandonare l’ipotesi amiloide — significa affinarla. La domanda non è più “come eliminiamo l’amiloide?” ma “cosa determina se l’amiloide si aggrega?”. Entrano in gioco fattori che conosciamo bene: infiammazione cronica, stress ossidativo, disfunzione mitocondriale, alterazioni del sonno, disregolazione metabolica. Tutti meccanismi su cui è possibile intervenire — prima che l’aggregazione diventi irreversibile.
Il punto di vista di SoLongevity
Nell’approccio di SoLongevity alla longevità cerebrale, questo tipo di evidenza orienta la strategia preventiva: non la ricerca di un singolo bersaglio molecolare da eliminare, ma la comprensione dei meccanismi che mantengono le molecole fisiologiche nel loro stato funzionale e degli interventi capaci di preservare quell’equilibrio nel tempo, prima che la biologia imponga una svolta.
Fonti
Siddu A, Natale S, Wong CH, Shaye H, Südhof TC. “Aggregation shifts amyloid-β peptides from synaptogenic to synaptotoxic.” J Clin Invest. 2025. doi:10.1172/JCI193407
Selkoe DJ, Hardy J. “The amyloid hypothesis of Alzheimer’s disease at 25 years.” EMBO Mol Med. 2016;8(6):595–608.
Mucke L, Selkoe DJ. “Neurotoxicity of amyloid β-protein: synaptic and network dysfunction.” Cold Spring Harb Perspect Med. 2012;2(7):a006338