Lo studio non nasceva per questo. Cercava di ridurre gli infarti bloccando una citochina infiammatoria. E invece — quasi per caso — ha trovato qualcosa di più grande: meno cancro al polmone nei pazienti trattati. Il trial CANTOS ha cambiato il modo in cui pensiamo all’infiammazione e all’oncologia.
In breve
Il trial CANTOS è stato disegnato con un obiettivo cardiovascolare: valutare se il canakinumab — un anticorpo monoclonale che blocca la citochina pro-infiammatoria IL-1β — riducesse il rischio di nuovi eventi cardiovascolari in pazienti con precedente infarto e infiammazione residua elevata. L’obiettivo non era oncologico. Eppure l’analisi dei dati ha mostrato qualcosa di inatteso: i pazienti trattati con canakinumab presentavano una riduzione significativa dell’incidenza e della mortalità per carcinoma polmonare rispetto al gruppo placebo. Non si trattava di colpire direttamente la cellula tumorale — si trattava di modificare il terreno biologico che ne favorisce la crescita.
Per capire perché questo risultato sia così importante, bisogna guardare a cosa fa l’infiammazione cronica a livello cellulare: attiva pathways proliferativi che le cellule tumorali sfruttano per crescere senza controllo; sopprime la sorveglianza immunitaria, aiutando le cellule trasformate a non essere eliminate; orienta il metabolismo cellulare verso la crescita rapida; e aumenta — attraverso lo stress ossidativo cronico — il tasso di errori nella replicazione del DNA. L’inflammaging non è un fenomeno periferico: attraversa e sostiene questi meccanismi contemporaneamente.
Come emerge in Saremo tutti centenari: CANTOS ha fornito la prima prova clinica formale che intervenire sull’infiammazione sistemica può influenzare il rischio di cancro nell’uomo. Una svolta concettuale con implicazioni profonde per chi si occupa di longevità — perché suggerisce che la prevenzione oncologica e la prevenzione dell’invecchiamento patologico convergono sullo stesso bersaglio.
L’approfondimento
IL-1β: il nodo che connette aterosclerosi e cancro.
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L’interleuchina-1β è una citochina pro-infiammatoria centrale in molti processi di infiammazione cronica: viene prodotta principalmente da macrofagi attivati, stimola la produzione di altre citochine infiammatorie e mantiene attivo il segnale NF-κB. Nel contesto dell’aterosclerosi, IL-1β sostiene l’infiammazione della placca — ed è per questo che è stata scelta come bersaglio nel CANTOS. Ma il suo ruolo nell’oncogenesi era già ipotizzato: IL-1β stimola la proliferazione cellulare, la neo-angiogenesi e la soppressione delle cellule NK e T citotossiche.
Bloccarla con un anticorpo monoclonale ha permesso per la prima volta di verificare nell’uomo, in uno studio randomizzato controllato, se ridurre questo segnale infiammatorio specifico avesse conseguenze sul rischio di tumore.
I risultati del trial CANTOS: il dato e la sua lettura.
L’analisi del carcinoma polmonare nel CANTOS è stata pre-specificata come obiettivo esplorativo. I risultati hanno mostrato una riduzione dose-dipendente dell’incidenza di carcinoma polmonare (del 26% con la dose media, del 39% con la dose più alta) e una riduzione ancora più marcata della mortalità per questa neoplasia (fino al 77% con la dose più alta, sebbene con ampi intervalli di confidenza). Non si tratta di dati definitivi per un’indicazione clinica oncologica — erano un endpoint esploratorio, non primario — ma la coerenza del segnale e la sua entità hanno avuto un impatto significativo nella comunità scientifica.
La specificità per il polmone non è casuale: il cancro polmonare è tra le neoplasie più fortemente associato a infiammazione cronica (fumo, inquinamento) e a un microambiente tumorale ricco di citochine IL-1β-dipendenti.
Le implicazioni per la prevenzione.
CANTOS non suggerisce che occorra somministrare anticorpi anti-IL-1β come strategia preventiva oncologica — il canakinumab è un farmaco costoso con effetti collaterali significativi (aumento delle infezioni gravi). Suggerisce qualcosa di più profondo: che un bersaglio molecolare specifico dell’inflammaging, quando viene ridotto in modo efficace, riduce il rischio di cancro. La logica preventiva che ne emerge è quella di intervenire sull’infiammazione cronica con gli strumenti disponibili — alimentari, comportamentali, farmacologici dove indicato — molto prima che il rischio oncologico diventi manifesto.
Il punto di vista di SoLongevity
Nella ricerca di SoLongevity, la modulazione dell’inflammaging come strategia di prevenzione oncologica è uno dei filoni più attivi: identificare nei soggetti a rischio i marcatori di infiammazione cronica di basso grado — e intervenire su di essi con strumenti precisi — è oggi una delle applicazioni più promettenti della medicina preventiva personalizzata.
Fonti
Ridker PM, MacFadyen JG, Thuren T, et al. “Effect of interleukin-1β inhibition with canakinumab on incident lung cancer in patients with atherosclerosis: exploratory results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial.” Lancet. 2017;390(10105):1833–1842.
Ridker PM, Everett BM, Thuren T, et al. “Antiinflammatory therapy with canakinumab for atherosclerotic disease.” N Engl J Med. 2017;377(12):1119–1131.