I centenari non hanno meno infiammazione degli altri. Ne hanno di più. Il segreto è che sanno spegnerla in tempo.
In breve
L’infiammazione non è il nemico. È una risposta necessaria — il modo in cui il sistema immunitario segnala pericolo, combatte le infezioni, ripara i tessuti. Il problema non è che si accenda. È che non si spenga.
I centenari hanno risolto questo problema in modo sorprendente. Quando subiscono un’infezione virale, producono livelli elevati di citochine pro-infiammatorie — esattamente come tutti gli altri. Ma nel loro caso, la risposta anti-infiammatoria arriva rapidamente, riportando il sistema all’equilibrio nei tempi giusti. L’infiammazione fa il suo lavoro e si chiude. Non è assenza di risposta: è precisione temporale.
Come sottolineiamo in Saremo tutti centenari: la longevità non è sopravvivere all’infiammazione. È imparare a usarla senza esserne consumati.
L’approfondimento
Il paradosso dei centenari è uno dei risultati più controintuitivi della geroscienza moderna. Quando Claudio Franceschi e il gruppo di Bologna hanno analizzato i profili infiammatori di centenari sani, si aspettavano di trovare marcatori infiammatori bassi — il correlato biologico di un sistema che aveva “evitato” l’inflammaging. Trovarono invece qualcosa di diverso: i centenari presentavano livelli di alcuni marcatori pro-infiammatori (IL-6, IL-1 receptor antagonist, C-reactive protein) più elevati rispetto agli adulti di mezza età. Avevano, in un certo senso, più infiammazione — non meno.
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La differenza non era nella quantità dell’infiammazione, ma nella sua qualità e dinamica. Nei centenari, i marcatori di risoluzione anti-infiammatoria erano anch’essi elevati — in proporzione. Il sistema riusciva a tollerare un tono infiammatorio più alto senza che questo si traducesse in danno d’organo, aterosclerosi progressiva o neurodegenerazione. Era come un’orchestra capace di suonare fortissimo senza che i musicisti si rovinassero le orecchie — grazie a una tecnica di controllo del volume che gli altri non avevano.
Il tono infiammatorio adattativo.
Il termine “tono infiammatorio adattativo” — elaborato nel framework di Franceschi sull’inflammaging — descrive esattamente questo stato: un livello di infiammazione basale che, pur essendo misurabilmente più alto di quello dei giovani adulti, rimane funzionale piuttosto che patologico. La chiave è la capacità di risoluzione.
La risoluzione dell’infiammazione non è semplicemente la cessazione dello stimolo infiammatorio — è un processo attivo, mediato da molecole specifiche. Le lipossine, le resolvine e le protectine (derivate dagli omega-3 EPA e DHA) sono mediatori lipidici che segnalano attivamente la fine della risposta infiammatoria: inibiscono il reclutamento di nuovi neutrofili, stimolano i macrofagi a passare dal fenotipo M1 (pro-infiammatorio) al fenotipo M2 (riparativo e anti-infiammatorio), e avviano la clearance dei detriti cellulari. Le citochine anti-infiammatorie IL-10 e TGF-β svolgono un ruolo analogo sul versante immunologico.
Nei centenari, la produzione di questi mediatori di risoluzione sembra proporzionalmente più robusta — o più velocemente attivabile — rispetto ai loro coetanei con traiettoria di invecchiamento standard. Non mancano l’infiammazione: la completano. La risposta forma un arco completo — accensione, picco, risoluzione — invece di restare sospesa in uno stato di attivazione subacuta indefinita.
La connessione con il framework della resilienza.
Il tono infiammatorio adattativo dei centenari è la manifestazione estrema della resilienza immunitaria descritta da Ahuja — portata ai limiti cronologici della vita biologica umana. Il fenotipo resiliente di Ahuja (IHG-1) è caratterizzato da alta immunocompetenza e bassa infiammazione di base; ma la sua caratteristica distintiva non è l’assenza di risposta, bensì la capacità di completare il ciclo — risposta intensa seguita da risoluzione rapida e completa. I centenari sono i campioni di questo ciclo: lo hanno completato correttamente per 80, 90, 100 anni consecutivi.
Ogni infezione risolta senza strascichi, ogni risposta infiammatoria chiusa nei tempi giusti, ogni ciclo completato correttamente ha contribuito a preservare il tono adattativo — come un muscolo che mantiene la propria efficienza a patto di essere usato e recuperato ciclicamente. L’inflammaging cronico, al contrario, è il risultato di cicli incompleti accumulati nel tempo: il sistema che non riesce a spegnersi dopo ogni evento, che resta parzialmente attivo, che accumula infiammazione residua finché questa diventa il rumore di fondo permanente.
Il ruolo del cromosoma X.
Il collegamento con il post precedente sul mosaico del cromosoma X si chiude qui. La regolazione fine della risposta immunitaria femminile — mediata dalla pluralità genetica del doppio X, con la sua abbondanza di geni immuno-modulatori presenti in doppia copia — sembra contribuire in modo sostanziale alla capacità di produrre una risposta anti-infiammatoria proporzionata e tempestiva. Non più forza nella risposta pro-infiammatoria: più controllo sulla sua risoluzione. È probabilmente uno dei meccanismi attraverso cui le donne centenarie preservano meglio degli uomini il tono infiammatorio adattativo fino all’estremo limite della vita.
Il punto di vista di SoLongevity
Nella ricerca SoLongevity, la misurazione del profilo citochinico e dei marcatori di risoluzione dell’infiammazione è parte del pannello di valutazione dell’età immunitaria. Non basta sapere quanto si infiamma il sistema: bisogna sapere quanto velocemente torna in equilibrio. La ratio tra citochine pro-infiammatorie e anti-infiammatorie, i livelli di IL-10 e TGF-β, i marcatori di attivazione macrofagica — sono indicatori della qualità del ciclo, non solo della sua intensità.
Fonti
Franceschi C & Campisi J, “Chronic inflammation (inflammaging) and its potential contribution to age-associated diseases.” J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2014;69 Suppl 1:S4–9.
Franceschi C et al., “Inflammaging: a new immune-metabolic viewpoint for age-related diseases.” Nat Rev Endocrinol. 2018;14(10):576–590.