Immunosorveglianza, immunoediting e checkpoint immunitari: la più grande rivoluzione dell’oncologia moderna.

Il sistema immunitario non è solo un sistema di difesa contro i virus. È anche un sistema di sorveglianza contro il cancro. Lo sappiamo da vent’anni. Ma solo di recente abbiamo capito come il tumore riesca a neutralizzarlo — e come possiamo impedirlo.

In breve

Nel 2001, il gruppo di Robert Schreiber pubblicò su Nature la conferma sperimentale di qualcosa che molti sospettavano: topi privati di linfociti T e interferone-γ sviluppavano tumori molto più frequentemente rispetto ai topi con sistema immunitario intatto. E non solo: queste componenti immunitarie non si limitavano a ridurre l’incidenza tumorale — plasmavano attivamente le caratteristiche delle cellule trasformate, rendendole più visibili e riconoscibili. Era la prova dell’immunosorveglianza. Nel 2007, lo stesso gruppo mostrò qualcosa di ancora più sorprendente: i tumori potevano entrare in uno stato di equilibrio “occulto”, mantenuto dalle cellule T per lunghi periodi. Quando le cellule T venivano rimosse, le masse silenziose riprendevano a crescere rapidamente. Il sistema immunitario non solo elimina — può contenere, tenere il cancro in sospeso prima che diventi clinicamente visibile.

Questi esperimenti hanno dato nome a un processo oggi centrale in oncologia: l’immunoediting — il dialogo continuo tra tumore e sistema immunitario attraverso tre fasi: eliminazione, equilibrio ed evasione. E la domanda è diventata: se le cellule T sono così potenti, perché non eliminano sempre il tumore? La risposta sta nei checkpoint immunitari — i “freni molecolari” che l’evoluzione ha dato alle cellule T per evitare reazioni autoimmuni contro i tessuti sani. Il tumore ha imparato a sfruttarli: aumentando l’espressione di PD-L1 sulla propria membrana, spegne le cellule T nel momento stesso in cui queste le hanno riconosciute. La cellula T vede il bersaglio — e viene disarmata proprio nell’istante in cui dovrebbe colpire.

Come emerge in Saremo tutti centenari: l’inflammaging non è solo il contesto che favorisce la nascita del tumore. È anche la condizione che — indebolendo progressivamente la sorveglianza immunitaria con l’età — riduce la capacità dell’organismo di mantenere le cellule trasformate in quello stato di equilibrio occulto. Quando l’immunità perde efficienza, l’equilibrio si rompe — e il cancro può emergere.

L’approfondimento

Le tre fasi dell’immunoediting.

La fase di eliminazione è quella in cui il sistema immunitario funziona come previsto: le cellule NK riconoscono le cellule con profili di stress, le cellule dendritiche presentano gli antigeni tumorali ai linfociti T, e le cellule T citotossiche distruggono le cellule trasformate. La maggior parte delle cellule con mutazioni oncogeniche viene eliminata qui — silenziosamente, senza che l’individuo ne sia consapevole.

La fase di equilibrio è più sottile: il sistema immunitario non riesce a eliminare completamente il tumore, ma ne impedisce la crescita. Le cellule tumorali sopravvissute alla fase di eliminazione sono quelle che hanno già iniziato ad acquisire meccanismi di evasione parziale — ma non ancora sufficienti. Questo equilibrio può durare anni o decenni. È la fase in cui l’immunoediting — la pressione selettiva del sistema immunitario sulle cellule tumorali — seleziona varianti sempre più abili nel nascondersi.

La fase di evasione è quella in cui il tumore ha acquisito capacità sufficienti per sfuggire al controllo immunitario e iniziare a crescere clinicamente. È qui che compaiono i tumori visibili — e non a caso il passaggio dall’equilibrio all’evasione è spesso accelerato dall’immunosenescenza.

Il meccanismo PD-1/PD-L1: un freno usato come arma.

PD-1 è una molecola di inibizione espressa sulla superficie delle cellule T attivate. Il suo ligando, PD-L1, è espresso normalmente su alcune cellule del sistema immunitario e su tessuti che richiedono tolleranza immunologica — come la placenta o i tessuti oculari. Quando PD-1 si lega a PD-L1, la cellula T riceve un segnale di rallentamento: riduce la produzione di citochine, attenua la sua citotossicità, entra in uno stato di “esaurimento”. È un sistema fisiologico indispensabile — senza di esso, le cellule T attaccerebbero i tessuti sani.

Le cellule tumorali hanno imparato a mimarlo: aumentano l’espressione di PD-L1 sulla loro superficie, inducendo lo stesso segnale di rallentamento nelle cellule T che le stanno riconoscendo. Il risultato è un microambiente tumorale immunosoppresso — dove le cellule T sono presenti ma inerti, vinte da un segnale molecolare che le ha convinte di stare attaccando un tessuto normale.

Gli inibitori dei checkpoint e il Nobel 2018.

James Allison e Tasuku Honjo hanno ricevuto il Premio Nobel per la Medicina nel 2018 per aver dimostrato — in modo indipendente — che bloccare questi freni molecolari con anticorpi monoclonali riattiva la risposta immunitaria contro il tumore. Allison ha lavorato su CTLA-4 (un checkpoint distinto ma con logica analoga); Honjo ha identificato PD-1. I farmaci derivati da queste scoperte — pembrolizumab, nivolumab, ipilimumab — hanno trasformato la prognosi di melanoma metastatico, carcinoma polmonare, tumori renali e linfomi di Hodgkin. Non attaccano direttamente il tumore: restituiscono al sistema immunitario la capacità di farlo.

Il punto di vista di SoLongevity

Nella ricerca di SoLongevity, la valutazione della funzione immunitaria adattativa — non solo i numeri delle cellule T, ma la qualità e l’efficienza della risposta — è parte integrante del profilo di longevità: un sistema immunitario che funziona bene è il primo e più antico sistema anticancro a nostra disposizione.

Fonti 

Shankaran V, Ikeda H, Bruce AT, et al. “IFNγ and lymphocytes prevent primary tumour development and shape tumour immunogenicity.” Nature. 2001;410(6832):1107–1111. 

Koebel CM, Vermi W, Swann JB, et al. “Adaptive immunity maintains occult cancer in an equilibrium state.” Nature. 2007;450(7171):903–907.