Per decenni, l’immunologia ha creduto che il sistema immunitario si spegnesse da solo. Nel 1995 una scoperta ha cambiato tutto — e a dicembre 2025 ha ricevuto il Nobel.
In breve
Il dogma dell’immunologia era semplice: il sistema immunitario elimina ciò che è pericoloso, e poi si spegne. La tolleranza — la capacità di non attaccare ciò che appartiene all’organismo — veniva spiegata quasi esclusivamente con la selezione timica: le cellule autoreattive eliminate durante la maturazione, prima di entrare in circolo. Non esisteva una vera teoria del freno attivo.
La svolta arrivò nel 1995, quando Shimon Sakaguchi identificò una popolazione di linfociti — i CD4⁺CD25⁺, poi chiamati cellule T regolatorie (Treg) — capace di sopprimere attivamente le risposte immunitarie. Per la prima volta si dimostrava che il sistema immunitario possiede un freno interno, operativo nei tessuti in modo continuo. Nei primi anni Duemila, Brunkow e Ramsdell ne identificarono il fondamento molecolare: il gene FOXP3, il programma genetico che governa lo sviluppo e la funzione delle Treg.
A dicembre 2025, Sakaguchi, Brunkow e Ramsdell sono a Stoccolma per il Premio Nobel per la Medicina. Come sottolineiamo in Saremo tutti centenari: le cellule Treg non rappresentano debolezza biologica — rappresentano maturità. E la loro scoperta segna il momento in cui l’immunologia ha imparato a riconoscere il valore del limite.
L’approfondimento
Il problema della tolleranza.
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La tolleranza immunitaria — la capacità del sistema di non attaccare le proprie cellule — era storicamente spiegata con due meccanismi. La tolleranza centrale: nel timo, i linfociti T con alta affinità per le molecole del sé vengono eliminati per apoptosi (selezione negativa) prima di maturare. La anergia periferica: i linfociti T che sfuggono alla selezione timica e incontrano l’antigene in assenza di segnali co-stimolatori adeguati entrano in uno stato di non-responsività.
Entrambi i meccanismi erano reali — ma insufficienti a spiegare la tolleranza nella sua completezza. Esistevano malattie autoimmuni in individui con selezione timica apparentemente normale. Esistevano cellule autoreattive circolanti in persone sane. Mancava qualcosa.
La scoperta di Sakaguchi: il freno attivo.
Nel 1995, il laboratorio di Shimon Sakaguchi all’Università di Kyoto pubblicò su Journal of Immunology un paper destinato a ridisegnare l’immunologia. Trasferendo linfociti CD4⁺ depleti della sottopopolazione CD25⁺ in topi immunodeficienti, i ricercatori osservarono lo sviluppo spontaneo di gravi malattie autoimmuni sistemiche — tiroidite, gastrite, colite, orchite. Reintroducendo la popolazione CD4⁺CD25⁺, l’autoimmunità veniva soppressa.
La conclusione era inequivocabile: esisteva una popolazione di linfociti T capace di sopprimere attivamente le risposte immunitarie. Non cellule passive o anergiche — cellule con una funzione specifica di controllo, che il sistema immunitario usa per governare se stesso. Le cellule T regolatorie (Treg) erano nate come concetto biologico definito.
FOXP3: il programma genetico del freno.
La conferma molecolare arrivò nei primi anni Duemila attraverso un modello animale apparentemente non correlato: il topo scurfy, caratterizzato da una sindrome linfoproliferativa fatale con autoimmunità sistemica severa. Mary Brunkow e Fred Ramsdell identificarono la mutazione causale: il gene FOXP3, un fattore di trascrizione della famiglia forkhead/winged-helix.
Senza FOXP3 funzionante, non si sviluppano cellule Treg funzionali — e il sistema immunitario collassa in autoimmunità incontrollata. FOXP3 non è solo un marcatore delle Treg: è il programma genetico che stabilizza la loro identità, mantenendo attivati i geni di soppressione immunitaria e repressi quelli effettori. La sua scoperta ha permesso di identificare le Treg umane con precisione, di studiarle nei tessuti, e di cominciare a comprenderne i meccanismi d’azione.
Come agiscono le Treg.
I meccanismi di soppressione delle Treg sono molteplici e parzialmente sovrapposti. Producono citochine anti-infiammatorie — IL-10, TGF-β e IL-35 — che smorzano l’attivazione dei linfociti T effettori vicini. Esprimono CTLA-4, che compete con CD28 per il legame a B7 sulle cellule presentanti l’antigene, riducendo la co-stimolazione necessaria all’attivazione. Consumano IL-2 dall’ambiente locale, privando i linfociti T effettori del segnale di sopravvivenza e proliferazione. Inducono nelle cellule dendritiche un fenotipo tollerogeno che perpetua la tolleranza nel microambiente.
Treg, invecchiamento e centenari.
Il collegamento con la longevità è diretto. Un sistema Treg funzionante è essenziale per mantenere il tono infiammatorio adattativo che caratterizza i centenari — la capacità di produrre risposte immunitarie proporzionate e di risolverle rapidamente. Senza un freno efficace, ogni risposta immunitaria rischia di diventare eccessiva o di non spegnersi.
Con l’età, la funzione Treg si modifica in modo complesso: il numero di Treg può aumentare in alcuni compartimenti, ma la loro funzionalità soppressiva si riduce. Soprattutto, l’equilibrio tra Treg e cellule effettrici si sbilancia — con conseguenze sia sull’autoimmunità (troppo poca soppressione) sia sulla sorveglianza anticancro (troppa soppressione in certi microambienti tumorali, dove le Treg vengono reclutate dai tumori per silenziare le difese).
I centenari in salute mostrano un mantenimento migliore di questo equilibrio — Treg funzionali che controllano l’inflammaging senza sopprimere la sorveglianza immunitaria anticancro. È un atto di bilanciamento biologico extraordinario: il sistema che mantiene il freno attivo nelle sedi giuste, e lo allenta nelle sedi dove la risposta effettrice è necessaria.
Il Nobel 2025: un riconoscimento trent’anni dopo.
Che il Nobel a Sakaguchi, Brunkow e Ramsdell arrivi trent’anni dopo la scoperta fondamentale racconta qualcosa di importante sulla scienza: le idee più rivoluzionarie impiegano tempo a essere accettate — e ancora più tempo a dispiegare tutte le loro implicazioni cliniche. Oggi le Treg sono al centro della ricerca in oncologia (dove si cerca di sopprimerle per potenziare la risposta anti-tumorale), nelle malattie autoimmuni (dove si cerca di espanderle per ripristinare la tolleranza), e nella longevità (dove si studia come preservarne la funzione nel tempo). Una singola scoperta, tre direzioni terapeutiche completamente diverse.
Fonti
Sakaguchi S et al., “Immunologic self-tolerance maintained by activated T cells expressing IL-2 receptor alpha-chains (CD25).” J Immunol. 1995;155(3):1151–1164.
Brunkow ME et al., “Disruption of a new forkhead/winged-helix protein, scurfin, results in the fatal lymphoproliferative disorder of the scurfy mouse.” Nat Genet. 2001;27(1):68–73.