Telomeri, telomerasi e immortalità tumorale: il ruolo inaspettato dell’inflammaging.

Ogni volta che una cellula si divide, i suoi telomeri si accorciano. Quando diventano troppo corti, la cellula smette di replicarsi. È uno dei meccanismi di sicurezza più fondamentali dell’organismo. L’infiammazione cronica può disattivarlo.

In breve

In condizioni normali, i telomeri — le estremità protettive dei cromosomi — si accorciano a ogni divisione cellulare. Quando raggiungono una soglia critica, la cellula attiva la senescenza: smette di dividersi, invia segnali di allerta e aspetta di essere eliminata. La telomerasi, l’enzima capace di ricostruire i telomeri e prolungare la vita replicativa, è silenziata nella maggior parte dei tessuti adulti. È un meccanismo di sicurezza biologica fondamentale. L’infiammazione cronica può aggirarlo.

Le citochine pro-infiammatorie cronicamente elevate — IL-6, TNF-α, IL-1β — attivano fattori di trascrizione che funzionano come interruttori genetici: decidono quali geni accendere o spegnere. Tra i geni che questi fattori possono riaccendere c’è quello della telomerasi. In un tessuto sottoposto a turnover cellulare continuo e stress ossidativo persistente — un intestino infiammato dalla colite ulcerosa, un fegato con epatite cronica, una mucosa gastrica colonizzata da H. pylori — la riattivazione della telomerasi consente ad alcune cellule di superare il limite replicativo, evitare la senescenza e acquisire un vantaggio proliferativo rispetto alle cellule vicine.

Come emerge in Saremo tutti centenari: l’inflammaging non è un effetto collaterale passivo dell’invecchiamento. È un attore attivo che modifica il terreno biologico — e in alcuni casi, può insegnare alle cellule a non morire. Ma se un sistema immunitario cronicamente attivato può favorire l’immortalità tumorale, un sistema immunitario che funziona in modo efficiente può esercitare la pressione opposta. Ed è questa la domanda che il prossimo capitolo affronta.

L’approfondimento

Telomeri: gli orologi biologici dei cromosomi.

I telomeri sono sequenze ripetitive di DNA (TTAGGG nell’uomo) che proteggono le estremità dei cromosomi dall’erosione e dalla fusione. Funzionano come i capucci plastici ai capi di un laccio da scarpe: senza di essi, i cromosomi si degraderebbero e si fonderebbero tra loro, causando instabilità genomica. La progressiva erosione dei telomeri ad ogni divisione — tra 50 e 200 paia di basi per ciclo replicativo — è uno dei meccanismi con cui le cellule “contano” le proprie divisioni e si avvicinano al limite di Hayflick.

Quando i telomeri raggiungono una lunghezza critica, la cellula attiva p53 e p21 — i guardiani del genoma — e entra in senescenza replicativa: un arresto permanente della divisione. Se questo meccanismo fallisce — per mutazione o silenziamento di p53 — la cellula entra in crisi, con fusioni cromosomiche e instabilità genomica massiva. In questa fase, paradossalmente, aumenta la probabilità che emergano mutazioni vantaggiose per la sopravvivenza tumorale.

Come l’infiammazione riaccende la telomerasi.

La telomerasi è espressa nelle cellule staminali, nelle cellule germinali e nelle cellule tumorali — ma repressa nella maggior parte dei tessuti adulti differenziati. La sua subunità catalitica, hTERT, è il componente regolato: quando hTERT viene espresso, la cellula acquisisce la capacità di mantenere o allungare i propri telomeri.

Il collegamento con l’infiammazione è molecolare e preciso. NF-κB — il fattore di trascrizione master dell’infiammazione — si lega direttamente al promotore di hTERT e ne promuove l’espressione. Lo stesso fanno c-Myc, attivato da molti segnali proliferativi infiammatori, e STAT3, attivato in modo cronico dall’IL-6. In un tessuto infiammato cronicamente, queste vie sono costantemente attive — e la porta verso la telomerasi rimane socchiusa.

Il paradosso della senescenza nel contesto tumorale.

C’è un ulteriore strato di complessità. Le cellule senescenti — quelle che hanno raggiunto il limite replicativo e si sono fermate — non sono necessariamente neutrali. Attraverso il SASP (Senescence-Associated Secretory Phenotype), secernono un cocktail di citochine, fattori di crescita e proteasi che possono paradossalmente promuovere la proliferazione delle cellule vicine ancora in grado di dividersi. Nell’aggiornamento del 2022, Hanahan ha incluso la senescenza cellulare tra le nuove dimensioni degli hallmarks del cancro proprio per questa dualità: può sopprimere il tumore nelle fasi precoci, e accelerarlo nelle fasi avanzate — specialmente in un contesto di inflammaging.

Fonti 

Hanahan D. “Hallmarks of cancer: new dimensions.” Cancer Discov. 2022;12(1):31–46. 

Deng Y, Chan SS, Chang S. “Telomere dysfunction and tumour suppression: the senescence connection.” Nat Rev Cancer. 2008;8(6):450–458.