Due persone mangiano la stessa bistecca. Una produce poca TMAO. L’altra ne produce tanta — e accumula rischio cardiovascolare. La differenza non è nel piatto: è nei batteri intestinali.
In breve
Il microbioma intestinale non è solo un sistema digestivo. È una fabbrica metabolica che trasforma ciò che mangiamo in molecole con effetti profondi sull’organismo — alcune benefiche, alcune no. L’esempio più studiato è il TMAO (trimetilammina-N-ossido). Alcuni batteri intestinali metabolizzano colina, lecitina e carnitina — nutrienti abbondanti in carne rossa, uova e latticini — producendo TMA. La TMA viene assorbita, trasportata al fegato e convertita in TMAO. Livelli elevati di TMAO nel sangue sono associati a un aumento significativo del rischio cardiovascolare: la molecola altera il metabolismo del colesterolo, promuove l’accumulo di lipidi nella parete arteriosa e aumenta la reattività delle piastrine — i meccanismi classici dell’aterosclerosi.
La parte più sorprendente: la quantità di TMAO prodotta non dipende solo dalla dieta. Dipende dalla composizione del microbioma. Due persone che mangiano identicamente possono produrre quantità molto diverse di TMAO — perché i loro batteri intestinali sono diversi.
Come sottolineiamo in Saremo tutti centenari: la prevenzione cardiovascolare del futuro non passerà solo dal controllo del colesterolo. Passerà anche dal microbioma — che decide cosa fare dei grassi che ingeriamo.
L’approfondimento
La scoperta che ha cambiato la cardiologia metabolica.
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Nel 2011, Wang e colleghi pubblicarono su Nature un lavoro destinato a diventare una pietra miliare: dimostrarono per la prima volta che il microbioma intestinale partecipa attivamente alla genesi del rischio cardiovascolare attraverso la via metabolica della fosfatidilcolina. Due anni dopo, Tang e colleghi replicarono e ampliarono questi risultati sull’New England Journal of Medicine, confermando che i livelli plasmatici di TMAO predicono gli eventi cardiovascolari maggiori in modo indipendente dai fattori di rischio tradizionali.
Non si trattava di un’associazione statistica marginale: i soggetti nel quartile superiore di TMAO avevano un rischio significativamente più elevato di infarto, ictus e morte cardiovascolare rispetto a quelli nel quartile inferiore.
Il percorso molecolare.
Il processo si articola in tre passaggi. Primo: i batteri intestinali — in particolare alcune specie dei generi Prevotella, Clostridium e altri anaerobi — possiedono l’enzima TMA-liasi, che taglia la colina, la lecitina e la carnitina producendo TMA (trimetilammina). Secondo: la TMA viene assorbita attraverso la mucosa intestinale, entra nel circolo portale e raggiunge il fegato. Terzo: gli enzimi epatici della famiglia FMO3 (flavina monoossigenasi 3) ossidano la TMA in TMAO, che viene poi rilasciato nel circolo sistemico.
La quantità di TMAO prodotta dipende dunque da due variabili: quanta colina e carnitina sono disponibili nell’intestino (dipende dalla dieta) e quanti batteri dotati di TMA-liasi sono presenti nel microbioma (dipende dalla composizione della flora). Il secondo fattore spiega perché la risposta individuale allo stesso alimento può variare enormemente tra persone diverse.
Gli effetti cardiovascolari: i meccanismi.
Il TMAO esercita effetti aterogeni attraverso più vie. Altera il metabolismo del colesterolo: riduce l’espressione dei trasportatori di colesterolo inverso (RCT), rallentando la rimozione del colesterolo dall’endotelio verso il fegato. Promuove la formazione di cellule schiumose — macrofagi carichi di lipidi — nella parete arteriosa, accelerando lo sviluppo delle placche aterosclerotiche. Aumenta la reattività delle piastrine, abbassando la soglia di attivazione e aumentando il rischio di trombosi su placca.
Oltre al rischio cardiovascolare, il TMAO è stato associato a infiammazione cronica sistemica, disfunzione mitocondriale e — in studi più recenti — aumento della permeabilità della barriera emato-encefalica, con un possibile ruolo nei processi neurodegenerativi. Un effetto che si estende ben oltre il sistema cardiovascolare.
Disbiosi: quando il microbioma diventa un motore dell’inflammaging.
In condizioni di disbiosi — alterazione della composizione e delle funzioni del microbioma — la produzione di TMAO tende ad aumentare, ma non è l’unico problema. Un microbioma disbiotico genera in modo cronico segnali pro-infiammatori: frammenti batterici che attraversano una barriera intestinale compromessa, riduzione dei metaboliti anti-infiammatori come il butirrato, alterazione del rapporto tra specie pro- e anti-infiammatorie.
Il risultato è un’infiammazione sistemica di basso grado persistente — uno dei meccanismi centrali dell’invecchiamento biologico accelerato. Il microbioma, in queste condizioni, non è più uno spettatore dell’inflammaging: ne è uno dei motori.
Il punto di vista di SoLongevity
Nel Programma Longevità di Solongevity la misurazione del TMAO plasmatico è parte del pannello metabolico avanzato. È un marcatore che collega direttamente la composizione del microbioma al rischio cardiovascolare e all’inflammaging — e che permette di personalizzare le indicazioni dietetiche non sulla base di linee guida generiche, ma sulla risposta metabolica individuale. Sapere come il proprio microbioma trasforma i grassi che si assumono è un’informazione che nessun colesterolo totale può dare.
Fonti
Wang Z et al., “Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease.” Nature. 2011;472(7341):57–63.
Tang WHW et al., “Intestinal microbial metabolism of phosphatidylcholine and cardiovascular risk.” N Engl J Med. 2013;368(17):1575–1584.