E se non servisse sostituire le cellule vecchie con cellule nuove? E se bastasse riavvolgere il loro orologio dall’interno, senza cancellarne l’identità?
In breve
Dopo la scoperta delle iPSC, nei laboratori di tutto il mondo iniziò a emergere una domanda diversa da quella terapeutica classica. Non “come usiamo queste cellule per sostituire tessuti malati?” — ma qualcosa di più radicale: è possibile resettare i marcatori biologici dell’invecchiamento in cellule già differenziate, senza spingerle fino allo stato pluripotente? Senza, cioè, cancellare chi sono?
A esplorare questa possibilità in modo sistematico fu Juan Carlos Izpisua Belmonte al Salk Institute di La Jolla. La sua osservazione di partenza era elegante: la riprogrammazione verso la pluripotenza è un processo graduale. Nelle fasi intermedie — prima che la cellula perda la propria identità — molte caratteristiche molecolari dell’invecchiamento vengono già resettate. E se ci si fermasse lì?
Nel 2016 il suo laboratorio pubblicò la risposta su Cell. Topi affetti da progeria — una sindrome di invecchiamento accelerato — venivano trattati con cicli brevi di attivazione dei fattori OSKM, interrotti prima che le cellule perdessero la loro specializzazione. Il risultato: miglioramento della funzione tissutale, riduzione dei marcatori molecolari dell’invecchiamento, aumento della sopravvivenza. Come esploriamo in Saremo tutti centenari, le cellule non erano diventate embrionali — rimanevano cellule della pelle o del muscolo. Ma con un profilo molecolare più giovane.
L’approfondimento
Il punto di partenza concettuale della riprogrammazione parziale è la distinzione tra due componenti dell’invecchiamento cellulare: il danno e il programma. Il danno — mutazioni del DNA, aggregati proteici, mitocondri disfunzionali — è in larga misura irreversibile con le tecnologie attuali. Il programma — i pattern di metilazione del DNA, l’organizzazione della cromatina, lo stato di attivazione dei geni — è, per definizione, epigenetico. E l’epigenoma è modificabile.
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Con l’invecchiamento, l’epigenoma subisce alterazioni progressive e misurabili: alcune regioni del DNA vengono ipermetilate (silenziando geni che dovrebbero rimanere attivi), altre ipermetilate (attivando geni che dovrebbero rimanere spenti), la cromatina si compatta in modo disorganizzato, l’espressione genica diventa più rumorosa e meno precisa. Questi cambiamenti sono esattamente quelli che gli orologi epigenetici misurano — e sono anche, nel modello della riprogrammazione parziale, quelli che i fattori OSKM sembrano parzialmente correggere.
Lo studio di Ocampo et al. (Cell, 2016) ha dimostrato questo in vivo in due sistemi. Nei topi con progeria (sindrome di Hutchinson-Gilford, causata da una mutazione nella lamina nucleare), l’attivazione ciclica di OSKM — quattro giorni di attivazione, tre di pausa, ripetuta per settimane — ha migliorato la struttura della cromatina, ridotto i marker di senescenza cellulare, ripristinato parzialmente l’architettura nucleare e allungato la sopravvivenza media. In topi anziani normali, la riprogrammazione ciclica ha migliorato la funzione dei muscoli e del pancreas, accelerando la rigenerazione dopo danno. Il meccanismo proposto passa attraverso una riapertura transitoria di regioni di cromatina “chiuse” con l’età, con ripristino parziale dei pattern di metilazione del DNA verso profili più giovanili.
La sfida centrale del campo è il bilanciamento temporale. I fattori OSKM — in particolare c-Myc e Oct4 — sono oncogeni o proto-oncogeni: la loro attivazione prolungata destabilizza l’identità cellulare, porta a de-differenziazione completa e, nel contesto in vivo, al rischio di teratomi. La riprogrammazione parziale richiede una finestra di attivazione precisa: abbastanza lunga da resettare i pattern epigenetici dell’invecchiamento, abbastanza breve da non cancellare l’identità della cellula. Questa finestra varia tra tipi cellulari diversi e non è ancora definita con precisione sufficiente per applicazioni cliniche nell’uomo. È, simultaneamente, la sfida principale e il punto di maggiore interesse scientifico del campo.
Negli anni successivi, diversi laboratori — tra cui quello di David Sinclair ad Harvard e quello di Vittorio Sebastiano a Stanford — hanno sviluppato varianti del protocollo originale, testando combinazioni ridotte di fattori (OSK senza c-Myc, per ridurre il rischio oncogenico), vettori di consegna più controllabili e sistemi inducibili più precisi. Sinclair et al. (Nature, 2020) hanno dimostrato il ripristino della funzione visiva in topi con glaucoma attraverso la somministrazione intravitreale di vettori AAV codificanti per OSK — uno dei risultati più spettacolari del campo, con rilevanza diretta per le malattie neurodegenerative retiniche. Come argomentiamo in Saremo tutti centenari, non siamo ancora in clinica — ma il salto dalla dimostrazione di principio alle prime applicazioni terapeutiche si misura ormai in anni, non in decenni.
Il punto di vista di SoLongevity
Nella ricerca di SoLongevity, la misura dell’età biologica tramite orologi epigenetici è già disponibile come strumento di monitoraggio longitudinale nel programma longevità: permette di valutare se gli interventi su stile di vita, nutrizione e stimoli adattativi stiano effettivamente rallentando — o invertendo — la traiettoria dell’invecchiamento biologico. Comprendere i meccanismi che sottendono questi orologi — e che la riprogrammazione parziale dimostra essere in parte reversibili — è il contesto scientifico in cui si inserisce questa misurazione. Non stiamo ancora riavvolgendo l’orologio in senso clinico. Stiamo imparando a leggerlo con precisione crescente — e a influenzarne la velocità con gli strumenti già disponibili oggi.
Fonti
Ocampo A. et al., “In vivo amelioration of age-associated hallmarks by partial reprogramming.” Cell 167(7):1719–1733, 2016.
Lu Y. et al., “Reprogramming to recover youthful epigenetic information and restore vision.” Nature 588:124–129, 2020.
Alle J. et al., “Transient non-integrative nuclear reprogramming promotes multifaceted reversal of aging in human cells.” eLife 2022.
Sinclair D.A. & LaPlante M.D., Lifespan: Why We Age — and Why We Don’t Have To. Atria Books, 2019.