Le nostre cellule credono ancora di vivere nel Pleistocene.

Le nostre cellule sono state selezionate per 117.000 anni di scarsità estrema. Oggi vivono in un’iperstimolazione nutrizionale permanente. E non si sono ancora adattate.

In breve

Durante il bottleneck evolutivo — 117.000 anni di ambienti estremi e cibo scarso — l’evoluzione ha selezionato meccanismi di efficientamento energetico straordinariamente sofisticati. Al centro ci sono due sensori di nutrienti che ancora oggi governano il funzionamento delle nostre cellule: l’insulina, che rileva la presenza di glucosio nel sangue, e l’IGF-1, che rileva la presenza di aminoacidi e proteine. Insieme formano la centralina metabolica che dice alle cellule se è tempo di crescere — o di fermarsi.

Quando i nutrienti scarseggiano, questa centralina attiva un programma di sopravvivenza: la cellula rallenta, avvia la pulizia interna, smaltisce le scorie tossiche accumulate. È l’autofagia — un processo che valse il Premio Nobel nel 2016. Quando i nutrienti ritornano, gli stessi sensori massimizzano la crescita. C’è dunque un trade-off fondamentale: crescita o pulizia. I nostri antenati lo risolvevano involontariamente, alternando periodi di abbondanza e scarsità. Noi no.

All’inizio del Novecento in Italia si registravano ancora migliaia di morti l’anno per pellagra — una malattia da carenza di vitamina B3. In meno di un secolo siamo passati dalla carenza nutrizionale all’eccesso permanente. Come descriviamo in Saremo tutti centenari, le nostre cellule, selezionate per centomila anni di scarsità, non si sono ancora adattate.

L’approfondimento

Il sistema insulin/IGF-1 signaling è uno dei pathway più conservati nella storia evolutiva — lo ritroviamo, funzionalmente analogo, nel verme nematode C. elegans, nella mosca Drosophila, nel topo e nell’uomo. Questa conservazione evolutiva è già di per sé un indizio della sua centralità. Cynthia Kenyon (Nature, 2010) ha dimostrato che mutazioni nel gene daf-2 — il recettore dell’insulina nel nematode — raddoppiano la durata della vita dell’animale; e che l’effetto è mediato dall’attivazione del fattore trascrizionale daf-16, omologo del FOXO umano, che attiva programmi cellulari di resistenza allo stress, riparazione del DNA e longevità. Nell’uomo, varianti favorevoli nei geni del pathway IGF-1/FOXO sono sovrarappresentate nei centenari di diverse popolazioni — un segnale genetico della longevità eccezionale.

Il meccanismo centrale è il bilanciamento tra due stati cellulari opposti. In presenza di nutrienti abbondanti, il sensore mTOR (mechanistic target of rapamycin) è attivo: promuove la sintesi proteica, la proliferazione cellulare, la crescita. In condizioni di scarsità, mTOR si disattiva e si attiva AMPK — il sensore del deficit energetico — che a sua volta promuove l’autofagia, il riciclaggio dei componenti cellulari danneggiati, il ripristino dell’efficienza mitocondriale. Questi due stati sono mutuamente esclusivi: non si può crescere e pulire contemporaneamente. La fase di manutenzione richiede che la crescita si fermi.

L’autofagia — letteralmente “mangiare se stessi” — è il processo attraverso cui la cellula degrada e ricicla i propri componenti danneggiati: proteine mal ripiegate, mitocondri disfunzionali, aggregati tossici. Yoshinori Ohsumi, Premio Nobel 2016, ha decifrato la genetica molecolare di questo processo nei lieviti, poi confermata nei mammiferi. Una riduzione dell’autofagia basale con l’età è documentata in quasi tutti i tessuti studiati e si correla con l’accumulo delle lesioni caratteristiche delle malattie neurodegenerative, metaboliche e oncologiche. È in sostanza il meccanismo della “spazzatura cellulare” che non viene raccolta — e che si accumula fino a compromettere la funzione.

Fontana e Partridge (Cell, 2015) hanno sintetizzato le evidenze disponibili in una revisione esaustiva: la restrizione calorica — riduzione dell’apporto calorico del 20–40% senza malnutrizione — è l’intervento non farmacologico che più costantemente allunga la vita in organismi modello, dai lieviti ai primati. Nello studio CALERIE sull’uomo, due anni di restrizione calorica moderata hanno prodotto miglioramenti significativi in pressione arteriosa, insulino-resistenza, marcatori infiammatori e, nella componente epigenetica, un rallentamento misurabile dell’orologio biologico. Il digiuno intermittente — con le sue varie declinazioni (16:8, 5:2, dieta mima-digiuno) — agisce sugli stessi pathway con modalità più accessibili e sostenibili nel lungo periodo.

Come argomentiamo in Saremo tutti centenari, la soluzione non è esoterica — è biologicamente ovvia: dobbiamo imparare a dare alle nostre cellule quello che l’evoluzione aveva previsto, e che la modernità ha cancellato. Non la scarsità permanente — quella era una condizione di sofferenza, non un ideale. Ma un ritmo: l’alternanza tra fasi di nutrimento e fasi di pausa in cui la manutenzione cellulare possa avvenire. Non per ascesi. Per biologia.

Il punto di vista di SoLongevity

La modulazione del pathway insulin/IGF-1 attraverso l’alimentazione è uno degli interventi con il rapporto rischio-beneficio più favorevole disponibili oggi. Nel programma longevità di SoLongevity, il profilo metabolico individuale — insulino-resistenza, flessibilità metabolica, funzione mitocondriale, marcatori di attivazione di mTOR e AMPK — viene misurato e monitorato nel tempo come parte del quadro biologico di partenza. Su questa base vengono costruiti protocolli personalizzati di timing alimentare, composizione della dieta e, dove indicato, protocolli di digiuno intermittente o dieta mima-digiuno: non come tendenza nutrizionale, ma come interventi fisiologici con meccanismi d’azione molecolari precisi e misurabili.

Fonti 

Kenyon C.J., “The genetics of ageing.” Nature 464(7288):504–512, 2010. 

Fontana L. & Partridge L., “Promoting health and longevity through diet: from model organisms to humans.” Cell 161(1):106–118, 2015.

Ravussin E. et al., “A 2-year randomized controlled trial of human caloric restriction: feasibility and effects on predictors of health span and longevity.” J Gerontol A Biol Sci Med Sci 70(9):1097–1104, 2015. 

Ohsumi Y., “Molecular dissection of autophagy: two ubiquitin-like systems.” FEBS Lett 529(1):16–23, 2002.