L’infiammazione che ci salva. E poi ci uccide.

Siamo i discendenti di chi aveva la risposta infiammatoria più rapida e devastante. Siamo bravissimi a infiammarci. Molto meno bravi a fermarci.

In breve

Quando un virus entra nel corpo, la risposta infiammatoria lo brucia. Poi — in teoria — si spegne. Ma l’evoluzione ha reso questo sistema deliberatamente sbilanciato verso l’attacco. I nostri antenati del Pleistocene medio, ridotti a 1.200 individui in ambienti estremi, sopravvivevano grazie alla risposta immunitaria più rapida e devastante possibile. Il freno antinfiammatorio era un lusso che non potevano permettersi. Siamo i loro discendenti. Ne portiamo l’eredità.

Marzo 2020. Le bare di Bergamo. Gli anziani morivano di Covid — ma non direttamente per colpa del virus. Morivano perché la loro risposta immunitaria non riusciva a spegnersi: un’infiammazione sistemica che distruggeva polmoni, cuore, vasi. La terapia che salvava le vite nelle rianimazioni era il cortisone — un antinfiammatorio. Non un antivirale.

Il motivo per cui gli anziani erano più vulnerabili ha un nome: inflammaging. Un termine coniato dall’immunologo bolognese Claudio Franceschi per descrivere lo stato di infiammazione cronica di basso grado che si accumula con gli anni — e che lega insieme diabete, aterosclerosi, infarto, demenza e cancro. Come spieghiamo in Saremo tutti centenari, le grandi malattie della terza età non sono incidenti separati: sono manifestazioni diverse dello stesso processo di fondo.

L’approfondimento

L’inflammaging è il primo esempio concreto di pleiotropismo antagonista applicato al sistema immunitario. In giovane età, una risposta infiammatoria rapida e potente è adattativa: elimina patogeni, ripara tessuti, protegge la sopravvivenza. Ma ogni attivazione immunitaria della vita — infezioni, stress, agenti ambientali — lascia una traccia epigenetica e cellulare. Le cellule immunitarie ripetutamente stimolate accumulano danno: i telomeri si accorciano, i profili di metilazione del DNA si alterano, le cellule entrano in senescenza. Il risultato è un sistema immunitario che con l’età perde la capacità di autoregolarsi: rimane in uno stato di attivazione basale cronica, produce continuamente citochine pro-infiammatorie a basso livello — in particolare IL-6, IL-1β e TNF-α — e non riesce più a montare una risposta acuta efficace quando serve davvero.

Il meccanismo è duplicemente dannoso. Da un lato, l’infiammazione cronica di basso grado danneggia silenziosamente i tessuti nel tempo: le placche aterosclerotiche sono fondamentalmente lesioni infiammatorie; l’insulino-resistenza del diabete di tipo 2 è amplificata dall’infiammazione adiposa; la neurodegenerazione dell’Alzheimer coinvolge l’attivazione cronica della microglia, il sistema immunitario cerebrale. Dall’altro, il sistema immunitario senescente perde efficacia nella sorveglianza oncologica e nella risposta a nuovi patogeni — spiegando la maggiore vulnerabilità degli anziani a infezioni che nei giovani sarebbero banali.

L’episodio Covid ha reso tutto questo visibile con una chiarezza brutale. Nei pazienti anziani con Covid grave, la causa diretta di morte era nella maggior parte dei casi la tempesta citochinica — un’iperstimolazione immunitaria incontrollata che portava a sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) e insufficienza multiorgano. Il sistema immunitario, già cronicamente attivato dall’inflammaging, reagiva all’infezione con una risposta sproporzionata che non riusciva ad autoregolare. I corticosteroidi — dexametasone in testa — si dimostrarono efficaci non perché agissero sul virus, ma perché spegnevano la risposta immunitaria del paziente. Un’inversione paradossale: salvare la vita sopprimendo le difese.

Una scoperta recente aggiunge una dimensione genetica a questo quadro. Ahuja et al. (Nature Communications, 2023) hanno identificato che la variabilità individuale nella capacità di controllare l’infiammazione è in parte determinata geneticamente — con un ruolo chiave del gene TCF7, regolatore della differenziazione e funzione dei linfociti T. Soggetti con varianti favorevoli di TCF7 mostrano quella che i ricercatori chiamano immune resilience: la capacità di montare una risposta immunitaria efficace e poi spegnerla rapidamente, mantenendo un profilo infiammatorio basso anche in età avanzata. Questa resilienza immunitaria si correla in modo significativo con la longevità eccezionale — i centenari sani mostrano sistematicamente profili di inflammaging più bassi rispetto ai coetanei malati e ai soggetti più giovani con patologie croniche. Come esploriamo in Saremo tutti centenari, la longevità eccezionale si scrive, almeno in parte, in questa capacità di tenere sotto controllo l’infiammazione nel tempo.

Il punto di vista di SoLongevity

L’inflammaging è uno degli assi di valutazione centrali nel programma longevità di SoLongevity. Il profilo infiammatorio individuale — misurato attraverso citochine circolanti, marcatori di attivazione immunitaria e integrato con la diagnostica epigenetica — permette di identificare precocemente chi sta accumulando un carico infiammatorio silenzioso, prima che si traduca in danno d’organo clinicamente manifesto. Gli interventi disponibili su questo asse sono molteplici e ben documentati: modulazione della composizione del microbioma intestinale, ottimizzazione del profilo lipidico e glucidico, protocolli di esercizio fisico specifici, riduzione dello stress ossidativo attraverso la nutrizione e la supplementazione mirata. La chiave non è sopprimere l’infiammazione — che rimane un meccanismo difensivo essenziale — ma ripristinarne la regolazione: la capacità di accendersi quando serve e spegnersi quando il pericolo è passato. Quella stessa capacità che, nei centenari sani, sembra essere il segreto biologico più sottovalutato della longevità eccezionale.

Fonti 

Franceschi C. et al., “Inflammaging: a new immune-metabolic viewpoint for age-related diseases.” Nat Rev Endocrinol 14(10):576–590, 2018. 

Ahuja S.K. et al., “Immune resilience despite inflammatory stress promotes longevity and favorable health outcomes including resistance to infection.” Nat Commun 14(1):3286, 2023. 

Netea M.G. et al., “Trained immunity: a memory for innate host defense.” Nat Rev Immunol 11:264–268, 2011. 

Furman D. et al., “Chronic inflammation in the etiology of disease across the life span.” Nat Med 25:1822–1832, 2019.