Yamanaka e il destino che si può riscrivere.

Eravamo convinti che le cellule, una volta specializzate, non potessero tornare indietro. Nel 2006 un ricercatore giapponese ha dimostrato che avevamo torto.

In breve

Nel suo laboratorio all’Università di Kyoto, Shinya Yamanaka prese cellule della pelle di topo — cellule adulte, completamente differenziate, biologicamente “vecchie” — e vi introdusse quattro geni chiave, oggi noti come fattori OSKM: Oct4, Sox2, Klf4 e c-Myc. Il risultato fu straordinario: quelle cellule tornarono a uno stato pluripotente, capaci di differenziarsi in quasi tutti i tipi cellulari dell’organismo. Erano nate le cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC). Nel 2012 Yamanaka ricevette il Premio Nobel per la Fisiologia e la Medicina.

La scoperta non fu solo tecnica — fu filosofica. Per decenni avevamo creduto che la differenziazione cellulare fosse un percorso a senso unico: cellula staminale → cellula specializzata → destino definitivo. Yamanaka ha dimostrato che quel percorso può essere invertito. Il destino cellulare non è scritto nella sequenza del DNA — che rimane identica — ma nel modo in cui il DNA viene regolato. In altre parole: nell’epigenetica.

Come descriviamo in Saremo tutti centenari, questa scoperta ha cambiato le coordinate di tutta la biologia dell’invecchiamento: se l’identità cellulare è un programma epigenetico e non un codice fisso, allora l’invecchiamento — scritto in larga misura nell’epigenoma — diventa qualcosa di potenzialmente modificabile.

L’approfondimento

Prima di Yamanaka, la biologia dello sviluppo operava sotto quello che il biologo Conrad Waddington aveva chiamato, negli anni Quaranta, il paesaggio epigenetico: una metafora visiva in cui la cellula è una pallina che rotola da uno stato pluripotente verso valli sempre più profonde di differenziazione specializzata. Una volta raggiunto il fondo di una valle — una cellula del fegato, un neurone, un fibroblasto — non si torna indietro. Era un dogma biologico, e sembrava ben fondato: la differenziazione era sostenuta da cambiamenti epigenetici stabili — metilazione del DNA, modifiche degli istoni, condensazione della cromatina — che rendevano i geni dell’identità staminale permanentemente silenziati.

L’esperimento del 2006 ha rovesciato questo dogma con quattro proteine. I fattori OSKM sono fattori di trascrizione — proteine che si legano al DNA e controllano l’espressione genica — selezionati da Yamanaka tra un set iniziale di 24 candidati identificati come critici per il mantenimento della pluripotenza nelle cellule staminali embrionali. La loro introduzione coordinata in una cellula adulta attivava un programma di riprogrammazione epigenetica globale: la metilazione del DNA veniva ridistribuita, la cromatina si riaprova, i geni dell’identità staminale si riattivavano, quelli della differenziazione si spegnevano. La cellula “dimenticava” chi era — e tornava a uno stato di potenziale illimitato. Non attraverso una modifica della sequenza del DNA, ma attraverso una riscrittura delle sue istruzioni di lettura.

Un vantaggio pratico decisivo rispetto alla medicina rigenerativa che l’aveva preceduta: le iPSC possono essere generate direttamente dalle cellule del paziente — un prelievo di sangue o un frammento di pelle bastano. Non serve un embrione. Il nodo etico che aveva paralizzato la ricerca sulle cellule staminali embrionali per un decennio fu superato in modo elegante. E con esso cadeva anche il problema del rigetto: cellule riprogrammate dal paziente e reinfuse nello stesso paziente sono immunologicamente compatibili per definizione.

Le applicazioni aperte da questa piattaforma sono molteplici e convergenti. Le iPSC possono essere differenziate in qualsiasi tipo cellulare — neuroni, cardiomiociti, cellule β pancreatiche, epatociti — per sostituire tessuti degenerati o perduti. Con le tecnologie di editing genetico come CRISPR-Cas9, integrate nel flusso di lavoro delle iPSC, è possibile correggere mutazioni genetiche prima della re-differenziazione: si preleva la cellula del paziente, si corregge il difetto genetico, si riprogramma in iPSC, si differenzia nel tipo cellulare necessario, si reinfonde. Una catena terapeutica oggi ancora sperimentale, ma già in trial clinici per patologie ematologiche e retiniche. Gli organoidi — strutture tridimensionali derivate da iPSC che replicano l’architettura di mini-organi in vitro — hanno rivoluzionato la modellazione delle malattie e il test dei farmaci, offrendo sistemi biologicamente molto più vicini al paziente reale rispetto alle colture cellulari bidimensionali o ai modelli animali.

Come argomentiamo in Saremo tutti centenari, la lezione più profonda di Yamanaka non riguarda solo la medicina rigenerativa: riguarda la nostra comprensione dell’invecchiamento. Se le cellule non sono prigioniere della loro identità — se il programma epigenetico che governa la loro età biologica può essere riscritto — allora l’invecchiamento cellulare non è l’inevitabile accumulo di un danno irreversibile. È, almeno in parte, uno stato regolatorio. E gli stati regolatori, per definizione, possono cambiare.

Il punto di vista di SoLongevity

Nella ricerca di SoLongevity, seguiamo con attenzione l’evoluzione delle piattaforme di riprogrammazione cellulare: non come promessa lontana, ma come contesto scientifico che già orienta la comprensione dei meccanismi epigenetici su cui interveniamo oggi. La diagnostica epigenetica che utilizziamo nel programma longevità misura lo stato degli stessi circuiti di regolazione che la riprogrammazione yamanakiana ha dimostrato essere modificabili. Sapere dove si trova l’orologio biologico individuale — e in che direzione si muove — è il primo passo per influenzarne la traiettoria, con gli strumenti già disponibili oggi e con quelli che la medicina rigenerativa sta costruendo per domani.

Fonti T

Takahashi K. & Yamanaka S., “Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors.” Cell 126(4):663–676, 2006. 

Takahashi K. et al., “Induction of pluripotent stem cells from adult human fibroblasts by defined factors.” Cell 131(5):861–872, 2007.

 Lancaster M.A. & Knoblich J.A., “Organogenesis in a dish: modeling development and disease using organoid technologies.” Science 345(6194):1247125, 2014. 

Waddington C.H., The Strategy of the Genes. Allen & Unwin, 1957.