Il Pendolo di Gladishev: perché invecchiamo.

Ogni volta che le vostre cellule crescono, producono scorie. Ogni volta che si riparano, non le eliminano del tutto. È questa oscillazione imperfetta — ripetuta miliardi di volte — che ci fa invecchiare.

In breve

Immaginate il vostro metabolismo come un pendolo che oscilla continuamente tra due stati opposti: crescita e riparazione. Il gerontologo di Harvard Vadim Gladishev ha proposto un modello elegante per descrivere questa dinamica. Nello stato di Ricerca (Pursuit), le cellule sono attive: costruiscono, consumano, crescono. Nello stato di Mantenimento (Maintenance), rallentano: riparano i danni, eliminano i rifiuti molecolari accumulati.

Il problema è che questa oscillazione non è mai perfetta. Ogni ciclo produce scorie che non vengono completamente rimosse. Gladishev chiama questo accumulo progressivo di danno molecolare il «deleterioma». Con il passare degli anni, il deleterioma cresce — e l’organismo diventa progressivamente meno efficiente: lo stesso sforzo metabolico produce più danni di prima. Un circolo vizioso.

Come descriviamo in Saremo tutti centenari, questo modello ha una conseguenza pratica immediata: non è solo “quanto” viviamo che conta, ma quanto efficientemente il nostro organismo riesce a oscillare tra questi due stati. Le terapie anti-invecchiamento più promettenti agiscono esattamente su questo equilibrio.

L’approfondimento

Il modello del deleterioma di Gladishev (Aging Cell, 2016) nasce come evoluzione critica della teoria dei radicali liberi dell’invecchiamento — la teoria dominante per mezzo secolo, secondo cui l’accumulo di danno ossidativo fosse il meccanismo principale dell’invecchiamento. Gladishev ha argomentato che questa visione è troppo riduttiva: il danno molecolare che si accumula con l’età non è solo ossidativo, ma comprende mutazioni somatiche, proteine mal ripiegate, lipidi ossidati, prodotti avanzati della glicazione, mitocondri disfunzionali, DNA metilato in modo aberrante, cellule senescenti. Il deleterioma è la somma integrata di tutte queste forme di danno — un indicatore composito della qualità biologica dell’organismo in un dato momento.

L’analogia dell’automobile è illuminante nella sua semplicità. Un motore che accelera e frena continuamente — pur mantenendo una velocità media costante — consuma freni, frizione e componenti motore molto più rapidamente di uno che percorre la stessa distanza a velocità costante. Il ciclo di carico e scarico ripetuto introduce stress meccanici che non vengono mai completamente compensati dalla manutenzione ordinaria. Con l’età biologica, i “freni” — i sistemi di riparazione cellulare, l’autofagia, la risposta allo stress ossidativo, la capacità di riparo del DNA — rispondono sempre meno prontamente, e il costo strutturale di ogni singolo atto metabolico aumenta progressivamente.

Le implicazioni terapeutiche sono dirette. Se l’invecchiamento è accumulo progressivo di danno da oscillazione imperfetta, allora gli interventi più efficaci sono quelli che migliorano la qualità dell’oscillazione — non quelli che semplicemente la rallentano. Il digiuno intermittente e la restrizione calorica prolungano e approfondiscono la fase di Mantenimento: durante il digiuno, mTOR è inibito, AMPK è attivato, l’autofagia accelera e le cellule dedicano più risorse alla riparazione che alla crescita. L’esercizio fisico — in particolare quello ad alta intensità — ottimizza il ciclo Ricerca/Mantenimento in modo acuto e, nel tempo, migliora l’efficienza di entrambe le fasi. Non è un caso che questi due nterventi — digiuno e esercizio — siano quelli con la base di evidenza più solida nella biologia della longevità: agiscono tutti sulla stessa dinamica fondamentale.

Il modello del deleterioma suggerisce anche un cambio di prospettiva sulla misurazione dell’invecchiamento. Gli orologi epigenetici, i marcatori di senescenza, i profili proteomici e metabolomici non misurano “quanto si è invecchiati” in modo astratto: misurano l’entità accumulata del deleterioma — la qualità del bilancio tra danno prodotto e danno riparato nel corso del tempo. Due persone della stessa età anagrafica possono avere deleteriomi molto diversi, a seconda di come il loro pendolo ha oscillato nei decenni precedenti. E il pendolo può essere rieducato.

Il punto di vista di SoLongevity

È questa logica che, nel programma longevità di SoLongevity, orienta i protocolli di misurazione dell’età biologica: capire dove si trova il pendolo di ogni persona — quanto deleterioma si è accumulato, quali sistemi di riparazione sono più compromessi, dove l’oscillazione è diventata meno elastica — e costruire su questa mappa interventi personalizzati che ne migliorino l’efficienza. Non rallentare genericamente il metabolismo, ma aiutare l’organismo a riparare meglio quello che produce. Un pendolo che oscilla con più precisione invecchia più lentamente. E la precisione si allena.

Fonti 

Gladishev V.N., “Aging: progressive decline in fitness due to the rising deleteriome adjusted by genetic, environmental, and stochastic processes.” Aging Cell 15(4):594–602, 2016. 

Gladishev V.N., “The free radical theory of aging is dead. Long live the damage theory!” Antioxid Redox Signal 20(4):727–731, 2014.

López-Otín C. et al., “Hallmarks of aging: an expanding universe.” Cell 186(2):243–278, 2023. 

Fontana L. & Partridge L., “Promoting health and longevity through diet.” Cell 161(1):106–118, 2015.